阿贝西利联合阿比特龙未能改善mCRPC的rPFS：来自CYCLONE 2 III期试验的教训

亮点

– 随机、双盲、安慰剂对照的III期CYCLONE 2试验评估了阿贝西利联合阿比特龙对比单独使用阿比特龙在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的疗效，未达到研究者评估的主要终点——影像学无进展生存期（rPFS）。

– 联合治疗组的中位rPFS为22.0个月，而单独使用阿比特龙组为20.3个月（HR 0.83，95% CI 0.62–1.11；p=0.21），差异不显著。

– 联合治疗增加了血液系统毒性（尤其是贫血和中性粒细胞减少）和肝酶升高；联合治疗组中有三例因间质性肺病导致的治疗相关死亡。

背景：临床背景和未满足的需求

尽管治疗取得了进展，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）仍然是全球男性癌症死亡的主要原因之一。通过雄激素受体（AR）信号通路靶向治疗，如阿比特龙醋酸盐（CYP17A1抑制剂）和恩扎卢胺可以改善许多患者的结果，但耐药性不可避免地发展，且在难治性设置下的生存获益有限。寻找合理的联合治疗方案以延缓疾病进展而不增加不可接受的毒性是当务之急。

细胞周期失调——特别是通过cyclin D–CDK4/6–RB通路——在多种癌症中普遍存在，CDK4/6抑制剂（如阿贝西利、帕博西利、瑞博西利）已经改变了激素受体阳性乳腺癌的管理。临床前前列腺癌模型和早期临床观察表明，同时抑制AR信号通路和CDK4/6可能产生累加或协同的抗肿瘤效果；CYCLONE 2旨在前瞻性地测试这一假设在mCRPC中的应用。

研究设计和方法

CYCLONE 2是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验（NCT03706365），在12个国家的89个中心进行。符合条件的成年患者经组织学确诊为前列腺腺癌，伴有转移性疾病和持续雄激素剥夺治疗下的影像学或PSA进展。既往使用过阿比特龙、阿帕鲁胺、恩扎卢胺、达罗他胺或任何CDK4/6抑制剂的患者被排除在外。既往对去势敏感疾病使用多西他赛是可以接受的。

该试验包括一个四臂的安全性和剂量探索先导期（第1部分），以确定推荐的II期剂量，随后是两个随机部分（第2部分和第3部分）。在所有部分中，患者每天接受1000毫克阿比特龙加上每日两次5毫克泼尼松/泼尼松龙，并随机分配接受阿贝西利（先导期中每天两次口服150毫克或200毫克；选定的推荐剂量为每天两次200毫克）或匹配的安慰剂。随机化按既往多西他赛治疗、可测量疾病和进展类型进行分层。主要终点是由研究者评估的影像学无进展生存期（rPFS），在意向治疗人群中进行分析。安全性分析包括接受至少一剂研究药物的任何患者。

关键发现

从2018年11月26日至2022年7月20日，共筛选了515名患者，其中393名患者被随机分配：206名患者接受阿贝西利联合阿比特龙，187名患者接受安慰剂联合阿比特龙。中位年龄为70岁。选定的推荐II期剂量为每天两次200毫克阿贝西利。

主要结果：影像学无进展生存期

主要终点未达到。联合治疗组中有92名（45%）患者发生rPFS事件，单独使用阿比特龙组中有95名（51%）患者发生rPFS事件。联合治疗组的中位rPFS为22.0个月（95% CI 19.3–27.5），而安慰剂联合阿比特龙组为20.3个月（95% CI 16.5–24.4）（风险比[HR] 0.83，95% CI 0.62–1.11；p=0.21）。点估计值在数值上有利于联合治疗，但未达到统计学显著性，置信区间跨越1。

次要和探索性结果

试验报告强调了主要的rPFS结果；次要终点（总生存期、可测量疾病的客观缓解率、PSA反应、至症状进展时间）要么没有改善，要么在主要出版物中未显示有临床意义的获益。联合治疗组的中位随访时间为26.3个月，对照组为25.6个月，足以捕捉研究人群的rPFS事件。

安全性和耐受性

添加阿贝西利后毒性更大。联合治疗组中更频繁出现的≥3级不良事件包括贫血（14% vs 4%）、中性粒细胞减少（13% vs 1%）和ALT（丙氨酸氨基转移酶）升高（9% vs 6%）。联合治疗组中44%的患者发生严重不良事件，对照组为37%。重要的是，联合治疗组中有三例因间质性肺病（ILD）导致的治疗相关死亡。这些致命的肺部事件突显了一个潜在的严重安全信号，必须权衡其与任何小的疗效信号的关系。

解读和临床意义

CYCLONE 2显示，在未经选择的mCRPC患者群体中，阿贝西利联合阿比特龙双重靶向CDK4/6和AR信号通路并未显著延长rPFS。尽管联合治疗在数值上显示出rPFS优势（中位22.0个月 vs 20.3个月），但差异不具有统计学显著性，并且伴随更高的毒性，包括罕见但致命的肺部事件。

几个实际意义如下：

1) 在未经选择的人群中缺乏获益：阴性试验结果反对在未经选择的mCRPC患者中常规联合使用阿贝西利和阿比特龙。这与CDK4/6抑制剂在激素受体阳性乳腺癌中的明确活性形成对比，突显了疾病特异性生物学和耐药机制。

2) 安全性考虑：更高的血液系统毒性和ILD的发生需要谨慎。在缺乏明确疗效的情况下，增加的毒性对于大多数患者来说是不可接受的。

3) 需要预测性生物标志物和患者选择：CDK4/6抑制剂可能在分子选择的亚组（例如，RB完整和cyclin D通路激活的肿瘤）中仍有一定的作用，但这需要经过前瞻性验证的生物标志物。未来的研究应纳入分子分层或丰富最有可能获益的人群。

4) 联合策略的复杂性：mCRPC中的耐药生物学是异质性的（AR扩增、剪接变异如AR-V7、谱系可塑性、神经内分泌分化），这可能削弱细胞周期抑制的影响。需要优化序列、剂量以及与雄激素耗竭疗法的相互作用。

研究的优势和局限性

优势包括稳健的随机、双盲设计，国际多中心参与，适当的分层和足够的随访。先导期的安全性和剂量探索部分也是方法学上的优势。

局限性包括缺乏强有力的生物标志物驱动的选择或报告的亚组分析，这些分析可以识别更可能响应的患者。研究者评估的rPFS——尽管是标准——可能会受到评估变异性的影响；独立中央审查有时更受青睐以减轻偏倚。最后，纳入标准排除了既往接受过阿比特龙或其他AR轴抑制剂治疗的患者，这影响了在当前实践中的一般适用性，因为治疗顺序和既往暴露情况各不相同。

专家评论和机制视角

为什么一个在生物学上有道理的联合治疗方案未能转化为临床获益？有几个可能的机制解释。已经逃脱AR依赖或存在并发分子改变（如RB丢失、TP53改变、谱系可塑性）的前列腺肿瘤可能对CDK4/6阻断不敏感。此外，阿贝西利的药理动力学与雄激素生物合成途径之间的相互作用，或重叠的毒性，可能会限制实际应用中的CDK4/6抑制剂的剂量强度和持续时间。

这些发现强调，临床前的协同作用并不保证临床成功；仔细的患者选择、生物标志物的纳入以及对耐药生物学的深入了解是mCRPC中成功联合策略的先决条件。

结论和未来方向

CYCLONE 2表明，在未经选择的mCRPC患者群体中，添加阿贝西利并不能改善rPFS，并且增加了毒性。该试验强调了精准方法的必要性：未来的研究应优先考虑分子分层（如RB状态、cyclin D通路激活）、早期整合转化终点以及探索与其他耐药途径（如DNA修复缺陷、神经内分泌转变机制、免疫调节剂）的联合治疗，这些联合治疗具有生物学合理性。

从临床角度来看，目前不应在临床试验之外将阿贝西利与阿比特龙联合用于mCRPC的常规治疗。研究人员和资助者应报告CYCLONE 2的详细生物标志物和亚组分析，以了解是否有任何患者亚组获益，并指导后续研究的合理设计。

资金来源和试验注册

CYCLONE 2试验由礼来公司资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03706365。

参考文献

1. Smith M, Piulats J, Todenhöfer T, et al; CYCLONE 2 investigators. Abemaciclib plus abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (CYCLONE 2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 Nov;26(11):1489-1500. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00475-9. PMID: 41167216.

2. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011;364(21):1995-2005.

3. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of COU-AA-302. N Engl J Med. 2013;368(2):139-148.

4. Malumbres M, Barbacid M. Cell cycle, CDKs and cancer: a changing paradigm. Nat Rev Cancer. 2009;9(3):153-166.

进一步阅读建议：关于mCRPC管理和CDK4/6生物学的综述和指南总结，建议临床医生寻求更深入的背景知识。