Xét nghiệm biến thể gây bệnh trên quần thể: tác động đến khuyến nghị sàng lọc ung thư vú theo nguy cơ

Bối cảnh

Sàng lọc ung thư vú dựa trên nguy cơ được thiết kế nhằm điều chỉnh cường độ sàng lọc theo khả năng mắc ung thư vú của từng cá nhân. Thay vì áp dụng cùng một lịch cho mọi người, cách tiếp cận này sử dụng các yếu tố nguy cơ lâm sàng, tiền sử gia đình, mật độ tuyến vú, tiền sử sinh sản và đôi khi cả thông tin di truyền để quyết định một người nên được chụp nhũ ảnh tiêu chuẩn hay sàng lọc tích cực hơn dành cho nhóm nguy cơ cao, chẳng hạn như chụp cộng hưởng từ vú (breast MRI) kết hợp với nhũ ảnh.

Nghiên cứu WISDOM được xây dựng để đánh giá liệu sàng lọc dựa trên nguy cơ có thể là một lựa chọn thay thế khả thi cho chụp nhũ ảnh hằng năm ở phụ nữ tại Hoa Kỳ hay không. Phân tích thứ cấp này đặt ra một câu hỏi quan trọng: xét nghiệm các biến thể gây bệnh (pathogenic variants, PVs) dựa trên quần thể đóng góp bao nhiêu cho phân tầng nguy cơ so với chỉ dùng mô hình nguy cơ lâm sàng, hoặc mô hình lâm sàng kết hợp với điểm nguy cơ đa gen (polygenic risk score)?

PVs là những thay đổi DNA di truyền được biết là làm tăng nguy cơ ung thư. Trong ung thư vú, các biến thể có ý nghĩa lâm sàng quan trọng nhất được tìm thấy ở các gen như BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, CHEK2, ATM và các gen khác. Một số biến thể làm tăng rất cao nguy cơ ung thư tích lũy suốt đời, trong khi các biến thể khác chỉ làm tăng ở mức độ vừa phải. Ngược lại, điểm nguy cơ đa gen kết hợp tác động nhỏ của nhiều biến thể di truyền thường gặp để ước tính mức độ nhạy cảm di truyền tổng thể.

Vì sao vấn đề này quan trọng

Một trong những thách thức trung tâm của phòng ngừa ung thư vú là xác định ai nên được sàng lọc nguy cơ cao. Chụp MRI có thể phát hiện ung thư sớm hơn nhũ ảnh ở những người có nguy cơ tăng đáng kể, nhưng chi phí cao hơn, khả dụng hạn chế hơn ở một số bối cảnh và có thể dẫn đến nhiều xét nghiệm theo dõi và sinh thiết hơn. Nếu các mô hình lâm sàng và điểm nguy cơ đa gen đã xác định được phần lớn người có nguy cơ cao, thì xét nghiệm PV thường quy có thể chỉ mang lại giá trị hạn chế. Nếu không, xét nghiệm PV dựa trên quần thể có thể phát hiện những người nếu không sẽ bị bỏ sót.

Vì vậy, nghiên cứu này đã xem xét liệu phụ nữ mang PV ở các gen ung thư vú có được xếp vào cùng nhóm sàng lọc hay không nếu quyết định chỉ dựa trên nguy cơ lâm sàng, hoặc trên nguy cơ lâm sàng cộng với nguy cơ đa gen.

Thiết kế nghiên cứu và người tham gia

Nghiên cứu đoàn hệ này sử dụng dữ liệu hồi cứu từ nghiên cứu WISDOM, một thử nghiệm lâm sàng quốc gia so sánh sàng lọc ung thư vú dựa trên nguy cơ với chụp nhũ ảnh hằng năm. Người tham gia là phụ nữ từ 40 đến 74 tuổi. Những người có kết quả dương tính với một biến thể gây bệnh trong khuôn khổ chương trình sàng lọc dựa trên nguy cơ được đưa vào phân tích này.

Dữ liệu được thu thập từ tháng 9 năm 2016 đến tháng 2 năm 2023, với thời gian theo dõi kéo dài đến tháng 9 năm 2025. Các nhà nghiên cứu phân tích dữ liệu từ tháng 1 đến tháng 5 năm 2026. Khuyến nghị sàng lọc được so sánh theo hai cách: khuyến nghị thực tế được đưa ra khi biết tình trạng PV, và các khuyến nghị giả định sẽ được đưa ra nếu chỉ sử dụng mô hình nguy cơ lâm sàng đơn thuần hoặc mô hình nguy cơ lâm sàng kết hợp với điểm nguy cơ đa gen.

Mô hình lâm sàng được sử dụng dựa trên mô hình nguy cơ của Breast Cancer Surveillance Consortium, tích hợp các yếu tố lâm sàng thường dùng. Sau đó, các khuyến nghị sàng lọc giả định được đánh giá so với cách tiếp cận thực tế có thông tin từ PV.

Kết quả chính

Tổng cộng có 712 phụ nữ mang một biến thể gây bệnh được đưa vào nghiên cứu. Tuổi trung vị là 53 tuổi, với khoảng tứ phân vị từ 46 đến 62 tuổi. Trong số các biến thể được xác định, 232 phụ nữ, tương đương 33%, mang PV có độ thấm nhập cao (high-penetrance PVs). Có 278 phụ nữ khác, tương đương 39%, mang PV có độ thấm nhập trung bình (moderate-penetrance PVs), và 202 phụ nữ, tương đương 28%, mang các biến thể CHEK2 có độ thấm nhập thấp.

Có rất ít sự chồng lấp giữa các khuyến nghị sàng lọc dựa trên tình trạng PV và các khuyến nghị sẽ được đưa ra khi dùng mô hình lâm sàng cộng với điểm nguy cơ đa gen. Nói cách khác, nhiều phụ nữ được phát hiện mang PV làm tăng nguy cơ ung thư không nhất thiết sẽ được phân loại là nguy cơ cao nếu dùng các phương pháp không dựa trên PV.

Kết quả nổi bật nhất được ghi nhận ở nhóm phụ nữ mang PV có độ thấm nhập cao. Nhóm này thường được khuyến nghị sàng lọc tích cực, thường bao gồm MRI vú luân phiên với nhũ ảnh mỗi 6 tháng. Tuy nhiên, chỉ có 2 trong số 232 phụ nữ, tương đương 0,9%, sẽ nhận được cùng khuyến nghị sàng lọc nguy cơ cao đó nếu chỉ dựa trên nguy cơ lâm sàng cộng với nguy cơ đa gen.

So sánh theo tuổi cũng rất quan trọng. Trong số những người mang PV ở độ tuổi 40 đến 49, có 178/279 phụ nữ, tương đương 63,8%, lẽ ra sẽ được khuyên trì hoãn sàng lọc đến 50 tuổi nếu chỉ dựa trên nguy cơ lâm sàng cộng với nguy cơ đa gen. Trong số những người mang PV ở độ tuổi 50 đến 74, có 385/433 phụ nữ, tương đương 88,9%, lẽ ra được khuyến nghị chụp nhũ ảnh mỗi 2 năm thay vì sàng lọc tăng cường.

Kết quả tương tự cũng được ghi nhận khi các nhà nghiên cứu so sánh phân loại thực tế có thông tin từ PV với các khuyến nghị dựa trên chỉ mô hình lâm sàng đơn thuần. Điều này gợi ý rằng việc bổ sung điểm nguy cơ đa gen vào đánh giá lâm sàng không thu hẹp đáng kể khoảng cách đối với phần lớn người mang PV.

Diễn giải

Những phát hiện này cho thấy xét nghiệm biến thể gây bệnh xác định được một nhóm phụ nữ thường không được nhận diện bởi các mô hình nguy cơ lâm sàng thường quy hoặc bởi các mô hình có bao gồm cả nguy cơ đa gen. Nói một cách đơn giản, các đột biến di truyền làm tăng nguy cơ cao và các công cụ dự đoán nguy cơ thường dùng không xác định hoàn toàn cùng một nhóm người.

Điều này có ý nghĩa đối với các chương trình sàng lọc trong thực tế. Nếu một hệ thống y tế chỉ dựa vào các yếu tố nguy cơ lâm sàng và điểm đa gen, nhiều phụ nữ mang PV có ý nghĩa lâm sàng có thể không được xếp vào nhóm cần theo dõi tích cực hơn. Hệ quả là một số phụ nữ có thể hưởng lợi từ sàng lọc bằng MRI lại chỉ được chụp nhũ ảnh tiêu chuẩn hoặc thậm chí bị trì hoãn sàng lọc.

Nghiên cứu cũng làm nổi bật sự khác biệt giữa hai dạng thông tin nguy cơ di truyền. Điểm nguy cơ đa gen phản ánh tác động tích lũy của nhiều biến thể thường gặp, mỗi biến thể chỉ có ảnh hưởng nhỏ. Xét nghiệm PV xác định các biến thể hiếm hơn nhưng có tác động lớn hơn, đặc biệt ở các gen ung thư di truyền đã được biết rõ. Hai cách tiếp cận này cung cấp thông tin bổ sung cho nhau, nhưng phân tích này cho thấy điểm đa gen đơn thuần không thể thay thế xét nghiệm PV khi mục tiêu là xác định những phụ nữ có nguy cơ di truyền cao nhất.

Hàm ý lâm sàng

Đối với bác sĩ lâm sàng, nghiên cứu ủng hộ quan điểm rằng xét nghiệm di truyền dựa trên quần thể có thể cải thiện các chương trình sàng lọc ung thư vú dựa trên nguy cơ. Một phụ nữ có thể mang biến thể gây bệnh ngay cả khi không có tiền sử gia đình rõ ràng hoặc điểm nguy cơ tính toán tăng cao. Điều đó có nghĩa là các quyết định sàng lọc chỉ dựa trên tiền sử gia đình và các công cụ tính nguy cơ chuẩn có thể bỏ sót nguy cơ di truyền quan trọng.

Đối với người bệnh, kết quả này nhấn mạnh rằng một ước tính nguy cơ lâm sàng bình thường hoặc có vẻ trung bình không phải lúc nào cũng loại trừ được tính nhạy cảm di truyền. Xét nghiệm di truyền có thể cung cấp thông tin có thể hành động được, làm thay đổi khuyến nghị sàng lọc, đặc biệt ở phụ nữ có biến thể trong các gen có độ thấm nhập cao.

Đối với hệ thống y tế và nhà hoạch định chính sách, nghiên cứu bổ sung bằng chứng rằng xét nghiệm PV rộng rãi có thể mang lại giá trị vượt lên trên các mô hình nguy cơ thông thường. Tuy nhiên, việc triển khai cần cân bằng với khả năng tiếp cận, tư vấn di truyền, phạm vi chi trả bảo hiểm và nhu cầu diễn giải kết quả một cách thận trọng. Không phải PV nào cũng mang cùng mức độ nguy cơ, và khuyến nghị sàng lọc có thể khác nhau tùy theo gen, loại biến thể, tuổi và tiền sử cá nhân.

Hạn chế

Giống như bất kỳ phân tích thứ cấp nào, nghiên cứu này có một số hạn chế cần cân nhắc. Người tham gia được tuyển từ một thử nghiệm sàng lọc quốc gia cụ thể, vì vậy kết quả có thể không áp dụng đồng đều cho mọi quần thể hay mọi cơ sở chăm sóc. Ngoài ra, các khuyến nghị sàng lọc giả định được so sánh với khuyến nghị thực tế dựa trên các mô hình, nghĩa là nghiên cứu đánh giá mức độ phù hợp trong quyết định chứ không đánh giá trực tiếp kết cục ung thư.

Bên cạnh đó, điểm nguy cơ đa gen vẫn đang tiếp tục phát triển. Hiệu năng của chúng có thể thay đổi theo tổ tiên, và hiện nay có thể chưa đạt độ chính xác tương đương ở tất cả các nhóm chủng tộc và dân tộc. Điều này rất quan trọng, bởi bất kỳ chiến lược sàng lọc nào phụ thuộc nhiều vào điểm đa gen đều phải hoạt động tốt ở các quần thể đa dạng để tránh làm gia tăng chênh lệch.

Cuối cùng, xét nghiệm PV chỉ là một phần của đánh giá nguy cơ. Tư vấn di truyền, ra quyết định chung, mật độ tuyến vú, tiền sử sinh thiết, các yếu tố nội tiết và sở thích của người bệnh đều góp phần xây dựng kế hoạch sàng lọc tối ưu.

Kết luận

Trong phân tích này của nghiên cứu WISDOM, phần lớn phụ nữ mang biến thể gây bệnh ở các gen ung thư vú sẽ không được xếp vào nhóm sàng lọc nguy cơ cao nếu chỉ dựa trên nguy cơ lâm sàng đơn thuần hoặc nguy cơ lâm sàng cộng với nguy cơ đa gen. Do đó, xét nghiệm biến thể gây bệnh dựa trên quần thể dường như xác định được một phân nhóm phụ nữ khác biệt và quan trọng, những người có thể hưởng lợi từ sàng lọc ung thư vú tích cực hơn.

Nghiên cứu này củng cố lập luận đưa xét nghiệm di truyền rộng vào các chiến lược sàng lọc ung thư vú dựa trên nguy cơ, đặc biệt khi mục tiêu là phát hiện những phụ nữ có nguy cơ di truyền cao nhất, những người có thể bị bỏ sót bởi các công cụ dự đoán tiêu chuẩn.

Trích dẫn nghiên cứu

Shieh Y, Heise RS, Madlensky L, Sabacan LP, Soto IA, Fiscalini AS, Ross K, Goodman D, Blanco A, Brain S, Heditsian DM, Moya J, Fergus KB, Olopade OI, Scheuner MT, Eklund M, Ziv E, Tice JA, van ‘t Veer L, Esserman LJ, Athena Breast Health Network and WISDOM Study Investigators and Advocate Partners. Impact of Population-Based Pathogenic Variant Testing on Risk-Based Breast Screening Recommendations: A Secondary Analysis of the WISDOM Study. JAMA Oncology. 2026-05-31. PMID: 42218736.