Những điểm nổi bật của thử nghiệm giai đoạn 1
Sức ép kháng virus mạnh mẽ
ALG-000184 đã thể hiện sự giảm mạnh mẽ nhiều log trong cả HBV DNA huyết thanh (khoảng 3-4 log10 IU/mL) và HBV RNA (khoảng 0.5-3.0 log10 bản sao/mL) ở tất cả các liều được đánh giá trong vòng 28 ngày.
Tỷ lệ đáp ứng cao ở bệnh nhân HBeAg âm tính
Trong nhóm HBeAg âm tính, 83% người tham gia đạt mức HBV DNA dưới giới hạn phát hiện thấp nhất (LLOQ), và 100% đạt mức HBV RNA dưới LLOQ trong khoảng thời gian điều trị 28 ngày.
Hồ sơ an toàn và PK thuận lợi
ALG-000184 nói chung là an toàn và dễ chịu, cho thấy hồ sơ dược động học tuyến tính phụ thuộc vào liều, hỗ trợ việc tiếp tục phát triển nó như một trụ cột của các phác đồ điều trị HBV trong tương lai.
Nền tảng: Thách thức của viêm gan B mạn tính
Viêm gan B mạn tính (CHB) vẫn là một cuộc khủng hoảng sức khỏe toàn cầu, ảnh hưởng đến gần 300 triệu người trên thế giới và đóng góp đáng kể vào tỷ lệ mắc xơ gan và ung thư tế bào gan. Mặc dù sự ra đời của các chất tương tự nucleos(t)id (NAs) đã cách mạng hóa điều trị bằng cách hiệu quả ngăn chặn sự sao chép HBV DNA, nhưng những liệu pháp này hiếm khi dẫn đến một sự chữa khỏi chức năng—được định nghĩa là mất bền vững của kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg). Sự tồn tại của DNA vòng kín đồng hợp (cccDNA) trong nhân của tế bào gan phục vụ như một mẫu bản ổn định cho quá trình phiên mã, đảm bảo rằng sự sao chép virus sẽ tái khởi động một khi liệu pháp NA bị ngừng lại. Do đó, hầu hết bệnh nhân cần phải điều trị suốt đời.
Để bắc cầu hướng tới một sự chữa khỏi chức năng, các lớp liệu pháp mới đang được khám phá. Trong số những hứa hẹn nhất là các chất điều hòa lắp ráp capsid (CAMs). Các tác nhân này nhắm vào protein lõi HBV, vốn là yếu tố thiết yếu cho nhiều giai đoạn của chu kỳ sống virus, bao gồm việc lắp ráp capsid virus, bọc RNA tiền gen (pgRNA), và tái bổ sung kho dự trữ cccDNA.
Cơ chế của các chất điều hòa lắp ráp capsid loại E
ALG-000184 là tiền chất của ALG-001075, thành viên của lớp CAMs loại E (Trống). Khác với các CAMs loại A (Bất thường), gây hình thành các polyme lớn không phải capsid của protein lõi, các CAMs loại E thúc đẩy việc lắp ráp các capsid trống không chứa RNA tiền gen virus. Bằng cách ngăn chặn việc bọc pgRNA, các CAM-E hiệu quả chặn quá trình phiên mã ngược cần thiết cho sự tổng hợp HBV DNA. Hơn nữa, bằng cách can thiệp vào cấu trúc capsid, các tác nhân này có thể cản trở việc vận chuyển bộ gen virus trở lại nhân, do đó ngăn chặn việc thiết lập hoặc tái bổ sung kho dự trữ cccDNA. Hành động kép này làm cho các CAM-E trở thành công cụ mạnh mẽ để giảm cả tải lượng virus và các dấu hiệu hoạt động của cccDNA, chẳng hạn như HBV RNA huyết thanh.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Thử nghiệm ALG-000184-201 là một thử nghiệm giai đoạn 1, đa trung tâm, ngẫu nhiên, tăng liều. Phần 3 của thử nghiệm này, được trình bày ở đây, tập trung vào những người tham gia chưa từng điều trị hoặc đang không được điều trị mắc CHB. Tiêu chuẩn bao gồm yêu cầu người tham gia phải từ 18 đến 65 tuổi, chỉ số khối cơ thể (BMI) từ 18.0-35.0 kg/m2, HBV DNA huyết thanh >2000 IU/mL, và mức ALT <5 lần giới hạn trên bình thường (ULN).
Tổng cộng 59 người tham gia đã được đăng ký và phân ngẫu nhiên 4:1 để nhận ALG-000184 (ở liều 10 mg, 50 mg, 100 mg, hoặc 300 mg) hoặc giả dược khớp với liều lượng một lần mỗi ngày trong 28 ngày. Mục tiêu chính là đánh giá độ an toàn và khả năng dung nạp, trong khi mục tiêu phụ bao gồm phân tích dược động học (PK) và hiệu quả kháng virus ngắn hạn. Thử nghiệm được thực hiện tại các địa điểm ở Hồng Kông, Trung Quốc, Moldova, New Zealand, và Vương quốc Anh, đảm bảo một quần thể người tham gia đa dạng, trong đó 68% là người châu Á.
Độ an toàn và khả năng dung nạp: Đánh giá quan trọng
Dữ liệu về độ an toàn cho thấy ALG-000184 được dung nạp tốt. Các sự cố bất lợi xuất hiện trong quá trình điều trị (TEAEs) xảy ra ở 58% nhóm ALG-000184 so với 64% nhóm giả dược. Các TEAEs phổ biến nhất là tăng men gan alanine aminotransferase (ALT) và aspartate aminotransferase (AST). Cụ thể, 31% người tham gia nhận thuốc hoạt tính trải qua tăng ALT, so với 18% trong nhóm giả dược. Những tăng này chủ yếu nhẹ đến vừa và không dẫn đến ngừng điều trị trong khoảng thời gian 28 ngày.
Các TEAEs khác được báo cáo bao gồm tăng acid uric (10%), đau đầu (8%), và tăng amylase (6%). Hai sự cố bất lợi nghiêm trọng (SAEs) đã xảy ra—đau lưng nhẹ và khí thóp tự phát—but cả hai đều được xác định là không liên quan đến thuốc thử nghiệm. Quan trọng là, không có trường hợp tử vong hoặc sự cố đe dọa tính mạng nào được báo cáo, cho thấy hồ sơ an toàn của ALG-000184 có thể quản lý được cho việc sử dụng ngắn hạn.
Tính chất dược động học
Phân tích dược động học cho thấy ALG-000184 có hồ sơ tuyến tính phụ thuộc vào liều. Việc chuyển đổi từ tiền chất sang chất hoạt tính (ALG-001075) là hiệu quả, và nồng độ ổn định đạt được một cách dự đoán. Tính tuyến tính này rất quan trọng trong thực hành lâm sàng vì nó cho phép điều chỉnh liều chính xác và kết quả điều trị dự đoán được trong các quần thể bệnh nhân lớn hơn.
Hiệu quả kháng virus: Giảm DNA và RNA
Giảm HBV DNA
Ở tất cả các mức liều (10 mg đến 300 mg), ALG-000184 đã gây ra sự giảm nhanh chóng và đáng kể trong HBV DNA. Các mức giảm dao động từ 3 đến 4 log10 IU/mL. Ở những người tham gia HBeAg âm tính, thường có tải lượng virus cơ bản thấp hơn, 83% đạt mức DNA dưới LLOQ (10 IU/mL) trong 28 ngày. Ngược lại, những người tham gia HBeAg dương tính, nhập viện với mức DNA cơ bản cao hơn nhiều, đã thể hiện sự giảm đáng kể nhưng không đạt LLOQ trong khoảng thời gian ngắn 28 ngày.
HBV RNA: Một dấu hiệu của hoạt động cccDNA
Một trong những kết quả nổi bật của thử nghiệm này là tác động đối với HBV RNA huyết thanh. HBV RNA ngày càng được công nhận là một dấu hiệu sinh học quan trọng vì nó là sản phẩm trực tiếp của phiên mã cccDNA. Các NAs truyền thống có tác động hạn chế đối với mức RNA. Trong thử nghiệm này, ALG-000184 đã giảm HBV RNA từ 0.5 đến 3.0 log10 bản sao/mL. Đáng chú ý, 100% người tham gia HBeAg âm tính đạt mức HBV RNA dưới LLOQ. Điều này cho thấy ALG-000184 rất hiệu quả trong việc ngăn chặn quá trình bọc, do đó ngăn chặn việc giải phóng các virion chứa RNA vào tuần hoàn.
Điều chỉnh HBsAg và ý nghĩa lâm sàng
Mặc dù 28 ngày là thời gian rất ngắn để quan sát sự thay đổi trong HBsAg—một dấu hiệu thường yêu cầu vài tháng hoặc vài năm để giảm—nhưng một số tín hiệu sớm đã được ghi nhận. Trong nhóm HBeAg dương tính 300 mg, bốn trong tám người tham gia đã trải qua sự giảm HBsAg từ 0.2 đến 0.8 log10 IU/mL. Một người tham gia trong nhóm 100 mg cũng đã giảm 0.5 log10. Mặc dù những kết quả này là sơ bộ, chúng gợi ý về khả năng của ALG-000184 để tác động đến kho dự trữ HBsAg khi sử dụng trong thời gian dài hơn hoặc kết hợp với các tác nhân khác.
Bình luận chuyên gia và hạn chế
Những hiểu biết về cơ chế
Từ góc độ lâm sàng, khả năng của một CAM-E để ức chế cả DNA và RNA là một lợi thế đáng kể so với các NAs tiêu chuẩn hiện tại. Bằng cách làm sạch HBV RNA huyết thanh, các bác sĩ có thể đánh giá tốt hơn hoạt động phiên mã của cccDNA trong gan. Hơn nữa, sự giảm HBsAg được ghi nhận trong nhóm 300 mg, mặc dù ở một số lượng nhỏ bệnh nhân, là rất đáng khích lệ. Điều này cho thấy ALG-000184 có thể can thiệp vào quá trình sản xuất hoặc tiết ra HBsAg, có thể thông qua các tác động phụ trên chu kỳ sống virus hoặc bằng cách giảm tổng thể kho protein virus.
Hạn chế của thử nghiệm
Như một thử nghiệm giai đoạn 1, hạn chế chính là thời gian điều trị ngắn (28 ngày). Viêm gan B mạn tính yêu cầu quản lý dài hạn, và độ bền của những sự giảm này vẫn cần được xác minh. Ngoài ra, sự tăng ALT được quan sát, mặc dù nhẹ, cần được theo dõi cẩn thận trong các thử nghiệm dài hạn để phân biệt giữa các tác động độc hại của thuốc và các “cơn bùng phát điều trị” có lợi do miễn dịch loại bỏ các tế bào gan bị nhiễm.
Kết luận: Một trụ cột mới trong điều trị HBV?
ALG-000184 đại diện cho một ứng cử viên mạnh mẽ mới trong lĩnh vực điều trị viêm gan B. Khả năng đạt được sự giảm DNA và RNA nhanh chóng với hồ sơ dược động học tuyến tính và độ an toàn chấp nhận được làm cho nó trở thành ứng cử viên mạnh mẽ cho việc nghiên cứu tiếp theo. Dữ liệu hỗ trợ việc chuyển sang các thử nghiệm giai đoạn 2, tập trung vào liều 300 mg trong thời gian dài hơn. Cho dù được sử dụng như một liệu pháp đơn độc cho việc kiểm soát mạn tính hay như một phần của phác đồ điều trị chữa khỏi có hạn cùng với NAs hoặc chất ức chế nhập cảnh, ALG-000184 có tiềm năng đáng kể để tiến bộ đáng kể trong việc tìm kiếm một sự chữa khỏi chức năng của HBV.
Quỹ tài trợ và thông tin thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm này được tài trợ bởi Aligos Therapeutics. Thử nghiệm đã được đăng ký tại ClinicalTrials.gov với mã số NCT04536337. Thử nghiệm đã hoàn thành, và kết quả đã mở đường cho các cuộc điều tra giai đoạn 2 tiếp theo.
Tài liệu tham khảo
1. Yuen MF, Agarwal K, Jucov A, et al. ALG-000184 (pevifoscorvir sodium) monotherapy in participants with chronic HBV infection: a phase 1, multicentre, randomised, dose escalation trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2026 Mar;11(3):218-231.
2. Chow N, et al. Capsid assembly modulators as a novel class of antivirals for chronic hepatitis B. J Hepatol. 2023;78(2):410-425.
3. Cornberg M, et al. HBV RNA as a new biomarker in chronic hepatitis B. JHEP Rep. 2020;2(3):100103.