Bối cảnh
Glucose-dependent insulinotropic polypeptide, hoặc GIP, là một trong hai hormone incretin chính được giải phóng từ ruột sau khi ăn. Trong sinh lý bình thường, GIP giúp kích thích tiết insulin theo cách phụ thuộc vào glucose, nghĩa là nó hoạt động mạnh hơn khi đường huyết cao. Tuy nhiên, trong bệnh tiểu đường tuýp 2, vai trò giảm đường huyết dài hạn của GIP vẫn chưa rõ ràng. Sự không chắc chắn này đặc biệt quan trọng khi các liệu pháp dựa trên incretin đang phát triển nhanh chóng, bao gồm các chất đồng vận thụ thể GLP-1 như semaglutide, vốn đã là các phương pháp điều trị được công nhận để cải thiện kiểm soát đường huyết và giảm cân.
Nghiên cứu này đã kiểm tra một câu hỏi đơn giản nhưng quan trọng: nếu GIP tự nhiên được tiêm dưới da trong sáu tuần, liệu nó có cải thiện kiểm soát đường huyết ở người mắc bệnh tiểu đường tuýp 2, dù dùng đơn lẻ hay kết hợp với semaglutide? Thử nghiệm cũng xem xét việc kết hợp hai hormone có thể tạo ra lợi ích cộng gộp hay không, vì cả hai đều tác động lên các con đường liên quan đến tiết insulin, điều chỉnh cảm giác đói và chuyển hóa sau bữa ăn.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, song mù, nhóm song song, tiến hành tại Trung tâm Nghiên cứu Chuyển hóa Lâm sàng ở Hellerup, Đan Mạch. Người lớn từ 18 đến 74 tuổi đủ điều kiện tham gia nếu họ mắc bệnh tiểu đường tuýp 2 ít nhất sáu tháng, đang điều trị ổn định, có HbA1c từ 6,5% đến 10,5% (48–91 mmol/mol) và chỉ số khối cơ thể từ 25 đến 50 kg/m².
Người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1:1 thành một trong bốn nhóm: giả dược cộng với giả dược, giả dược cộng với GIP, semaglutide cộng với giả dược, hoặc semaglutide cộng với GIP. Kế hoạch điều trị bao gồm giai đoạn chuẩn bị 8 tuần với semaglutide hoặc giả dược: 0,25 mg mỗi tuần trong 4 tuần, sau đó 0,50 mg mỗi tuần trong 4 tuần tiếp theo. Sau đó, người tham gia tiếp tục sử dụng semaglutide hoặc giả dược thêm 6 tuần trong khi nhận tiêm liên tục GIP tự nhiên hoặc giả dược dưới da với liều 16 pmol/kg mỗi phút.
Thử nghiệm được che giấu, nghĩa là cả người tham gia và nhà nghiên cứu đều không biết các phân nhóm điều trị. Kết quả chính là sự thay đổi trung bình glucose trong 14 ngày, được đo bằng giám sát glucose liên tục, từ thời điểm bắt đầu điều trị đến tuần thứ 14. Điểm cuối dựa trên glucose này có giá trị lâm sàng vì nó phản ánh tổng mức phơi nhiễm đường huyết hàng ngày thay vì chỉ dựa vào các xét nghiệm máu riêng lẻ.
Những ai tham gia
Từ ngày 31 tháng 1 năm 2022 đến ngày 4 tháng 9 năm 2024, 134 người mắc bệnh tiểu đường tuýp 2 đã được sàng lọc, và 61 người được tuyển chọn. Họ được phân vào các nhóm giả dược cộng với giả dược (15 người tham gia), giả dược cộng với GIP (16 người), semaglutide cộng với giả dược (15 người), hoặc semaglutide cộng với GIP (15 người). Mười người tham gia ngừng tham gia thử nghiệm, điều này hạn chế độ chính xác của một số so sánh.
Nhóm có tuổi trung vị là 64 tuổi, HbA1c trung vị là 54,0 mmol/mol, thời gian mắc bệnh trung vị là 6,3 năm và chỉ số BMI trung bình là 31,6 kg/m². Có 22 người tham gia là phụ nữ và 39 người là nam giới. Tất cả người tham gia tự khai là người da trắng. Các đặc điểm này cho thấy kết quả có liên quan nhất đến dân số trung niên và cao tuổi, thừa cân, mắc bệnh tiểu đường tuýp 2 đã xác định.
Các nhà nghiên cứu tìm thấy gì
Việc tiêm đã rõ ràng làm tăng nồng độ GIP trong máu, cho thấy hormone đã được truyền đúng như mong muốn. Ở tuần 14, nồng độ GIP nguyên vẹn, có hoạt tính sinh học, trong tình trạng đói tăng đáng kể ở các nhóm nhận GIP so với các nhóm nhận giả dược. Tổng nồng độ GIP cũng tăng đáng kể ở các nhóm truyền hoạt chất.
Mặc dù có hiệu ứng dược lý này, GIP không cải thiện đáng kể kiểm soát đường huyết trong suốt thời gian nghiên cứu. Hiệu ứng ước tính của việc thêm GIP vào giả dược là tăng trung bình glucose theo cảm biến 0,80 mmol/L, với khoảng tin cậy 97,5% từ -0,18 đến 1,80 và p-value là 0,13. Ở những người tham gia được điều trị bằng semaglutide, việc thêm GIP không gây ra thay đổi đáng kể: 0,05 mmol/L, với khoảng tin cậy 97,5% từ -0,85 đến 0,95 và p-value là 1,00.
Mục tiêu được xác định trước cho sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng là 1,50 mmol/L, và GIP không đạt được ngưỡng này trong bất kỳ so sánh nào. Về mặt thực tế, thử nghiệm không cho thấy việc tiêm GIP tự nhiên dưới da trong sáu tuần cải thiện tổng mức glucose ở những người đã nhận giả dược hoặc semaglutide.
An toàn và khả năng dung nạp
Liệu pháp nói chung được dung nạp tốt, nhưng tác dụng phụ khá phổ biến. Phản ứng tại chỗ tiêm là tác dụng phụ phổ biến nhất, ảnh hưởng đến 22 người tham gia, tương đương 36% dân số nghiên cứu. Điều này không bất ngờ trong các thử nghiệm liên quan đến việc tiêm lặp đi lặp lại và thiết bị truyền.
Các tác dụng phụ đường tiêu hóa phổ biến hơn ở các nhóm chứa semaglutide, phù hợp với hồ sơ tác dụng phụ đã biết của các chất đồng vận thụ thể GLP-1. Các sự kiện này được báo cáo ở 9 người tham gia trong nhóm giả dược cộng với giả dược, 11 người trong nhóm giả dược cộng với GIP, 11 người trong nhóm semaglutide cộng với giả dược, và 12 người trong nhóm semaglutide cộng với GIP. Báo cáo thử nghiệm không xác định tín hiệu rõ ràng rằng GIP thêm các vấn đề an toàn mới lớn, nhưng tỷ lệ bỏ cuộc cao có nghĩa là khả năng dung nạp nên được diễn giải thận trọng.
Kết quả có ý nghĩa gì
Thử nghiệm này bổ sung bằng chứng quan trọng vào cuộc thảo luận về việc liệu GIP có hiệu ứng giảm đường huyết hữu ích khi được tiêm dưới dạng hormone tự nhiên ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2. Kết quả cho thấy việc tiêm GIP tự nhiên liên tục dưới da trong ngắn hạn, thậm chí khi kết hợp với semaglutide, không cải thiện kiểm soát đường huyết vượt quá hiệu quả của giả dược hoặc semaglutide đơn thuần.
Kết quả này đặc biệt có ý nghĩa vì GIP đã trở thành đối tượng của sự quan tâm mới trong dược lý học tiểu đường. Một số liệu pháp dựa trên incretin mới kết hợp hoạt động thụ thể GLP-1 và GIP, và có suy đoán rằng phục hồi hoặc tăng cường tín hiệu GIP có thể giúp kiểm soát đường huyết hiệu quả hơn. Tuy nhiên, nghiên cứu này cho thấy GIP tự nhiên đơn thuần có thể không cung cấp hiệu ứng giảm đường huyết có ý nghĩa trong sáu tuần ở dân số bệnh nhân này.
Đồng thời, các tác giả lưu ý một hạn chế: vì một số người tham gia ngừng tham gia thử nghiệm, phân tích GIP thêm vào giả dược không rõ ràng như mong muốn. Do đó, mặc dù dữ liệu không hỗ trợ một lợi ích rõ ràng, chúng cũng không hoàn toàn loại trừ một hiệu ứng nhỏ hơn trong các điều kiện khác, dân số khác hoặc với thời gian tiếp xúc lâu hơn.
Trong bối cảnh lâm sàng
Đối với bệnh nhân và bác sĩ, điểm quan trọng nhất là semaglutide vẫn là một liệu pháp được chứng minh để cải thiện kiểm soát đường huyết, và việc thêm tiêm GIP tự nhiên không làm tăng lợi ích đó trong thử nghiệm này. Điều này không có nghĩa là các chiến lược dựa trên GIP không có vai trò trong chăm sóc tiểu đường. Thay vào đó, nó nhấn mạnh rằng sinh học hormone phức tạp, và hiệu quả của một liệu pháp phụ thuộc vào liều lượng, thời gian, đường dùng và trạng thái chuyển hóa của người nhận.
Cũng cần lưu ý rằng nghiên cứu này đánh giá việc tiêm GIP tự nhiên, không phải thuốc kép GIP/GLP-1. Đó là các can thiệp khác nhau. Một số liệu pháp được phê duyệt hoặc đang nổi lên nhắm vào cả hai con đường có thể vẫn mang lại lợi ích lâm sàng quan trọng vì chúng sử dụng các phân tử được thiết kế và tính chất dược lý khác với việc đơn giản tiêm hormone tự nhiên.
Hạn chế
Cần lưu ý một số hạn chế. Thứ nhất, nghiên cứu có quy mô tương đối nhỏ, với chỉ 61 người tham gia và 10 người bỏ cuộc. Thứ hai, thời gian theo dõi ngắn, chỉ kéo dài sáu tuần trong giai đoạn can thiệp. Thứ ba, dân số đồng nhất, tất cả người tham gia tự khai là người da trắng, có thể hạn chế khả năng áp dụng cho các nhóm đa dạng hơn. Thứ tư, thử nghiệm đã kiểm tra một liều lượng và phương pháp truyền cụ thể của GIP tự nhiên, vì vậy các phác đồ khác có thể cho kết quả khác.
Dù có những hạn chế này, nghiên cứu được thiết kế tốt, ngẫu nhiên, song mù và đối chứng giả dược, điều này tăng cường sự tin tưởng vào kết luận chính: trong bối cảnh này, việc tiêm GIP tự nhiên không cải thiện đáng kể kiểm soát đường huyết.
Kết luận
Ở người mắc bệnh tiểu đường tuýp 2, việc tiêm GIP tự nhiên liên tục dưới da trong sáu tuần không cải thiện kiểm soát đường huyết khi thêm vào giả dược hoặc semaglutide theo mục tiêu có ý nghĩa lâm sàng đã xác định. Liệu pháp đã tăng nồng độ GIP trong máu như mong đợi, nhưng điều này không dẫn đến kết quả đường huyết tốt hơn. Cần nghiên cứu thêm để xác định liệu các chiến lược GIP khác, thời gian điều trị dài hơn hoặc các nhóm bệnh nhân khác có thể đáp ứng khác biệt hay không.
Chi tiết nghiên cứu
Thử nghiệm này được tài trợ bởi Novo Nordisk và đăng ký tại ClinicalTrials.gov với mã NCT05078255. Nó được công bố trên The Lancet Diabetes & Endocrinology. Nghiên cứu đóng góp vào cơ sở bằng chứng ngày càng tăng cho thấy mặc dù sinh lý incretin hứa hẹn, không phải mọi can thiệp dựa trên incretin đều sẽ mang lại lợi ích chuyển hóa giống nhau ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2.