Điều trị kháng vi-rút không làm chậm Alzheimer: Thử nghiệm VALAD tiết lộ sự suy giảm nhận thức bất ngờ với valacyclovir

Những điểm nổi bật

Suy giảm nhận thức

Những người tham gia được điều trị bằng valacyclovir đã trải qua sự tăng đáng kể trong điểm số ADAS-Cog 11 (10,86) so với nhóm giả dược (6,92), cho thấy sự suy giảm nhận thức nhanh hơn trong 78 tuần.

Dữ liệu sinh học

Không có sự khác biệt đáng kể nào được quan sát giữa nhóm valacyclovir và nhóm giả dược về việc lắng đọng amyloid hoặc tau như được đo bằng hình ảnh PET, cho thấy thuốc kháng vi-rút không thay đổi bệnh lý cơ bản của bệnh Alzheimer.

Lời khuyên lâm sàng

Dựa trên kết quả chính là sự suy giảm nhận thức, valacyclovir không được khuyến nghị để điều trị cho cá nhân có triệu chứng Alzheimer sớm và dương tính với HSV.

Giả thuyết Herpes-Alzheimer: Bối cảnh sinh học

Cuộc tìm kiếm nguyên nhân gây ra bệnh Alzheimer (AD) đã ngày càng khám phá vai trò của các tác nhân lây nhiễm. Trong nhiều thập kỷ, ‘giả thuyết mầm bệnh’ đã đề xuất rằng các nhiễm trùng mãn tính hoặc tiềm ẩn có thể kích hoạt các chuỗi phản ứng viêm thần kinh và tích tụ amyloid đặc trưng của AD. Trong số này, herpes simplex virus loại 1 (HSV-1) đã nổi lên như một nghi phạm chính. Các nghiên cứu dịch tễ học thường xuyên tìm thấy mối tương quan giữa dương tính với HSV-1 và nguy cơ mắc AD, đặc biệt là ở những người mang gen APOE ε4.

Về mặt cơ chế, các nghiên cứu phòng thí nghiệm đã chứng minh rằng HSV-1 có thể gây tích tụ amyloid-beta và tau hyperphosphorylated trong các mô hình nuôi cấy tế bào và động vật. Vi-rút này được biết là tồn tại tiềm ẩn trong hạch tam thoa và có thể tái hoạt định kỳ, có khả năng xâm nhập hệ thống thần kinh trung ương và gây viêm mãn tính nhẹ. Sự hợp lý về mặt sinh học này đã dẫn đến giả thuyết rằng ức chế sự sao chép của HSV bằng thuốc kháng vi-rút, như valacyclovir, có thể làm chậm sự tiến triển của suy giảm nhận thức ở bệnh nhân đã có triệu chứng sớm của AD. Thử nghiệm VALAD (Valacyclovir Treatment of Early Symptomatic Alzheimer Disease) được thiết kế để kiểm tra kỹ lưỡng khả năng này.

Thiết kế nghiên cứu và đối tượng

Thử nghiệm VALAD là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược, được thực hiện tại ba phòng khám chuyên về rối loạn trí nhớ ở Hoa Kỳ. Nghiên cứu nhắm vào một nhóm dân số cụ thể: người lớn được chẩn đoán lâm sàng có khả năng mắc AD hoặc rối loạn nhận thức nhẹ (MCI) với dấu hiệu sinh học AD dương tính. Để đủ điều kiện, người tham gia cũng phải xét nghiệm dương tính với kháng thể HSV-1 hoặc HSV-2 (IgG hoặc IgM) và duy trì điểm số MMSE từ 18 đến 28.

Từ tháng 1 năm 2018 đến tháng 5 năm 2022, 120 người tham gia đã được đăng ký và ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1. Nhóm can thiệp (n = 60) nhận liều cao valacyclovir (4 gam mỗi ngày), trong khi nhóm đối chứng (n = 60) nhận giả dược phù hợp. Thời gian điều trị là 78 tuần, được coi là đủ dài để quan sát sự thay đổi trong xu hướng nhận thức và chức năng ở giai đoạn đầu của AD.

Kết quả chính và phụ

Điểm đánh giá hiệu quả chính là sự thay đổi trung bình bình phương nhỏ nhất (LSM) từ cơ sở đến 78 tuần trong thang điểm nhận thức 11 mục của Bệnh Alzheimer (ADAS-Cog). Thang điểm này, từ 0 đến 70, là tiêu chuẩn vàng trong nghiên cứu AD; điểm số cao hơn đại diện cho sự suy giảm nhận thức nghiêm trọng hơn.

Các kết quả phụ bao gồm:

Đánh giá chức năng

Sự thay đổi trong điểm số thang điểm Chức năng Sinh hoạt Hàng ngày của Bệnh Alzheimer (ADCS-ADL), đo lường khả năng thực hiện các công việc hàng ngày của bệnh nhân.

Hình ảnh amyloid

Sự thay đổi trong tỷ lệ giá trị hấp thụ chuẩn (SUVR) 18F-florbetapir amyloid positron emission tomography (PET) ở sáu vùng não chính, bao gồm thùy đỉnh và thùy thái dương.

Hình ảnh tau

Sự thay đổi trong tỷ lệ giá trị hấp thụ chuẩn (SUVR) 18F-MK-6240 tau PET ở vùng thái dương giữa, bao gồm hippocampus và entorhinal cortex, những khu vực quan trọng cho quá trình xử lý ký ức.

Kết quả: Một quỹ đạo thất vọng

Trong số 120 người tham gia được ngẫu nhiên hóa, 93 người (77,5%) đã hoàn thành thử nghiệm 78 tuần. Kết quả đã cung cấp một sự đối lập rõ ràng với giả thuyết ban đầu.

Kết quả nhận thức

Cuối thời gian 78 tuần, nhóm valacyclovir cho thấy sự tăng đáng kể hơn trong điểm số ADAS-Cog 11 so với nhóm giả dược. Cụ thể, sự thay đổi LSM cho nhóm valacyclovir là 10,86 (95% CI, 8,80 đến 12,91), trong khi sự thay đổi của nhóm giả dược là 6,92 (95% CI, 4,88 đến 8,97). Sự khác biệt giữa các nhóm là 3,93 (95% CI, 1,03 đến 6,83; P = .01) cho thấy những người nhận thuốc kháng vi-rút thực sự trải qua sự suy giảm nhận thức nhanh hơn so với những người nhận giả dược.

Kết quả chức năng và sinh học

Các kết quả phụ cũng phản ánh sự thiếu hiệu quả được nhìn thấy ở điểm đánh giá chính. Điểm số ADCS-ADL giảm 13,78 điểm trong nhóm valacyclovir so với 10,16 điểm trong nhóm giả dược, mặc dù sự khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê (sự khác biệt giữa các nhóm, -3,62; 95% CI, -8,16 đến 0,93).

Dữ liệu hình ảnh cũng không hỗ trợ hiệu quả điều chỉnh bệnh. Sự thay đổi SUVR amyloid PET gần như giống nhau giữa các nhóm (0,03 cho valacyclovir so với 0,01 cho giả dược). SUVR tau PET ở vùng thái dương giữa tăng nhẹ trong nhóm valacyclovir (0,07) so với giảm nhẹ trong nhóm giả dược (-0,04), với sự khác biệt giữa các nhóm là 0,11 (95% CI, -0,06 đến 0,28). Mặc dù không đạt ý nghĩa thống kê, xu hướng lại chỉ ra kết quả xấu hơn ở nhóm được điều trị.

An toàn và sự cố bất lợi

Quản lý an toàn cho thấy chế độ dùng valacyclovir liều cao nói chung là có thể chấp nhận được, mặc dù một số lo ngại đã xuất hiện. Sự cố bất lợi phổ biến nhất là mức creatinin huyết thanh tăng, xảy ra ở 8,3% nhóm valacyclovir so với 3,3% nhóm giả dược. Đây là tác dụng phụ đã biết của valacyclovir, có thể gây tắc nghẽn niệu đạo nếu không đi kèm với đủ nước. Các trường hợp nhiễm COVID-19 cũng được ghi nhận (5% trong nhóm valacyclovir so với 3,3% trong nhóm giả dược), phản ánh thời gian diễn ra thử nghiệm trong đại dịch toàn cầu.

Bình luận chuyên gia và ý nghĩa lâm sàng

Kết quả từ thử nghiệm VALAD vừa surprising và quan trọng đối với cộng đồng thần kinh học. Mặc dù nhiều người dự kiến sẽ có kết quả âm tính—cho thấy lịch sử của các thử nghiệm AD thất bại—việc quan sát thấy sự suy giảm nhận thức đáng kể hơn ở nhóm điều trị là một tín hiệu an toàn quan trọng.

Có nhiều lý thuyết có thể giải thích các kết quả này. Đầu tiên, có thể liều cao valacyclovir (4g/ngày) gây ra một dạng độc tính thần kinh hoặc căng thẳng chuyển hóa toàn thân, làm tăng tốc độ suy giảm nhận thức ở một dân số dễ bị tổn thương. Thứ hai, giả thuyết ‘herpes’ có thể liên quan nhiều hơn đến việc khởi đầu bệnh lý AD thay vì sự tiến triển. Khi bệnh nhân đã đạt đến giai đoạn Alzheimer có triệu chứng sớm hoặc MCI, chuỗi phản ứng của amyloid và tau có thể độc lập với hoạt động của vi-rút, khiến việc điều trị kháng vi-rút trở nên vô hiệu.

Hơn nữa, kết quả âm tính trong hình ảnh PET cho thấy rằng ngay cả khi vi-rút đóng vai trò trong việc tạo hạt amyloid, ức chế nó giữa bệnh cũng không ngăn chặn sự tích tụ của các protein này. Thử nghiệm này nhắc nhở rằng sự hợp lý về mặt sinh học và mối tương quan dịch tễ học không luôn chuyển thành hiệu quả lâm sàng. Đối với các bác sĩ, thông điệp là rõ ràng: hiện tại không có bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng valacyclovir để làm chậm sự tiến triển của Alzheimer, và việc làm như vậy có thể gây hại cho tình trạng nhận thức của bệnh nhân.

Kết luận

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên VALAD cung cấp bằng chứng chất lượng cao rằng valacyclovir không phải là một phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh Alzheimer có triệu chứng sớm ở bệnh nhân dương tính với HSV. Kết quả bất ngờ về sự suy giảm nhận thức nhanh hơn ở nhóm điều trị nhấn mạnh tầm quan trọng của các thử nghiệm lâm sàng nghiêm ngặt trước khi áp dụng các phương pháp điều trị dựa trên lý thuyết quan sát hoặc cơ chế. Nghiên cứu trong tương lai có thể vẫn điều tra vai trò của các thuốc kháng vi-rút trong việc phòng ngừa sơ cấp của AD ở những nhóm dân số trẻ hơn, không có triệu chứng, nhưng đối với những người đã có triệu chứng, cách tiếp cận kháng vi-rút không phải là câu trả lời.

Hỗ trợ tài chính và đăng ký thử nghiệm

Thử nghiệm này được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ Viện Quốc gia về Lão khoa (NIA). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03282916.

Tài liệu tham khảo

Devanand DP, Wisniewski T, Razlighi Q, et al. Valacyclovir Treatment of Early Symptomatic Alzheimer Disease: The VALAD Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online December 17, 2024. doi:10.1001/jama.2025.21738.