Những điểm chính
1. Nguy cơ bùng phát bệnh không thua kém
Nghiên cứu đã thành công trong việc đạt được mục tiêu chính, chứng minh rằng vaccine herpes zoster tái tổ hợp (RZV) không thua kém giả dược về nguy cơ bùng phát bệnh ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn khớp (AIRD). Tỷ lệ bùng phát là 14% ở nhóm vaccine so với 15% ở nhóm giả dược.
2. Tác dụng phụ giảm nhẹ ở bệnh nhân ức chế miễn dịch
Bệnh nhân mắc AIRD báo cáo ít sự cố bất lợi hơn so với đối chứng khỏe mạnh. Điều này cho thấy liệu pháp ức chế miễn dịch cơ bản được sử dụng để quản lý các tình trạng khớp có thể làm giảm phản ứng viêm tức thì đối với hệ thống adjuvant của vaccine.
3. Hồ sơ an toàn vững chắc
Sự cố bất lợi nghiêm trọng hiếm gặp và cân bằng giữa các nhóm RZV và giả dược, xác nhận rằng RZV là một lựa chọn an toàn cho dân số có nguy cơ cao thường bị loại trừ khỏi các giao thức vaccine sống giảm độc lực.
Gánh nặng bệnh tật và bối cảnh lâm sàng
Bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh tự miễn khớp (AIRD), như viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, và viêm mạch, đối mặt với nguy cơ mắc herpes zoster (HZ) cao hơn đáng kể so với dân số nói chung. Sự dễ tổn thương này là đa yếu tố, xuất phát từ sự rối loạn miễn dịch nội sinh liên quan đến bệnh nền và các tác dụng phụ thứ cấp của thuốc ức chế miễn dịch. Quản lý truyền thống bao gồm glucocorticoids, thuốc chống viêm khớp cải thiện bệnh (csDMARDs), và chất sinh học tiếp tục làm suy yếu miễn dịch tế bào, điều này rất quan trọng để giữ virus varicella-zoster trong tình trạng tiềm ẩn.
Lịch sử cho thấy, việc phòng ngừa zona ở dân số này bị phức tạp bởi bản chất của các vaccine có sẵn. Vaccine herpes zoster sống giảm độc lực cũ thường bị chống chỉ định ở bệnh nhân đang dùng liều cao ức chế miễn dịch do nguy cơ sao chép virus từ vaccine. Sự ra đời của vaccine herpes zoster tái tổ hợp (RZV), sử dụng glycoprotein bề mặt virus (gE) kết hợp với hệ thống adjuvant AS01B, cung cấp một lựa chọn không sống. Tuy nhiên, các bác sĩ vẫn lo ngại rằng hệ thống adjuvant mạnh mẽ có thể gây ra một đợt bùng phát miễn dịch của tình trạng khớp tự miễn. Thử nghiệm giai đoạn 4 này giải quyết những lo ngại này bằng bằng chứng lâm sàng cấp cao.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, giai đoạn 4 này được thực hiện tại một trung tâm chuyên sâu ở Brazil. Thử nghiệm đã tuyển chọn 1.192 bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên có chẩn đoán xác định AIRD. Một tiêu chí bao gồm quan trọng là bệnh nhân phải đang dùng liều ổn định glucocorticoids hoặc DMARDs ít nhất 4 đến 12 tuần trước lần thăm đầu tiên của nghiên cứu để đảm bảo sự ổn định bệnh nền.
Các đối tượng được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận hai liều RZV hoặc giả dược nước muối, cách nhau 6 tuần. Để cung cấp chuẩn mực về độ an toàn và tính phản ứng, một nhóm đối chứng riêng biệt gồm 393 đối chứng khỏe mạnh được tuyển chọn và nhận hai liều RZV. Sau giai đoạn mù đôi 84 ngày ban đầu, bệnh nhân trong nhóm giả dược chuyển sang giai đoạn mở để nhận vaccine, đảm bảo tất cả đối tượng cuối cùng đều có quyền truy cập vào biện pháp phòng ngừa.
Mục tiêu chính là tần suất bùng phát bệnh (tệ hơn hoạt động bệnh) trong 84 ngày kể từ liều đầu tiên. Không thua kém được định nghĩa trước là giới hạn trên của khoảng tin cậy một phía 95% cho sự khác biệt về tỷ lệ bùng phát giữa RZV và giả dược phải nhỏ hơn 5%.
Phân tích các kết quả chính
Tính hiệu quả và tỷ lệ bùng phát
Phân tích chính bao gồm 559 bệnh nhân trong nhóm RZV và 557 trong nhóm giả dược. Kết quả cung cấp bằng chứng mạnh mẽ về độ an toàn liên quan đến sự ổn định bệnh. Trong nhóm RZV, 80 bệnh nhân (14%) trải qua bùng phát, trong khi 84 bệnh nhân (15%) trong nhóm giả dược trải qua bùng phát. Sự khác biệt giữa các nhóm được tính toán là -1,2% (khoảng tin cậy 95% -4,7 đến 2,2). Với giá trị p cho không thua kém là 0,0018, nghiên cứu rõ ràng chứng minh rằng vaccine không làm trầm trọng thêm hoạt động miễn dịch tự miễn vượt quá mức độ thấy ở liều giả dược.
So sánh độ an toàn và tính phản ứng
Một trong những kết quả thú vị nhất của nghiên cứu là so sánh giữa bệnh nhân mắc AIRD và đối chứng khỏe mạnh về sự cố bất lợi (AEs). Sau liều đầu tiên, 77% nhóm AIRD-RZV báo cáo AEs, so với 90% nhóm đối chứng khỏe mạnh. Sau liều thứ hai, tỷ lệ là 72% và 81%, tương ứng. Điều này cho thấy mặc dù vaccine có tính phản ứng, nhưng bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế miễn dịch thực sự báo cáo ít triệu chứng hơn—như đau tại chỗ tiêm, mệt mỏi, hoặc đau cơ—so với người khỏe mạnh. Điều này có thể do các chất ức chế miễn dịch làm giảm đáp ứng cytokine thường được kích hoạt bởi hệ thống adjuvant AS01B.
Sự cố bất lợi nghiêm trọng
Giám sát độ an toàn cho thấy sự cố bất lợi nghiêm trọng (SAEs) hiếm gặp. Sau liều đầu tiên, SAEs xảy ra ở 1% cả hai nhóm RZV và giả dược. Sau liều thứ hai, tần suất vẫn thấp (2% trong RZV so với 1% trong giả dược). Không có tín hiệu an toàn mới được xác định, và hồ sơ này phù hợp với các thử nghiệm trước đó được tiến hành ở dân số bị suy giảm miễn dịch, như những người mắc bệnh ác tính máu hoặc ghép tạng rắn.
Bình luận của chuyên gia và ý nghĩa lâm sàng
Kết quả của thử nghiệm giai đoạn 4 này rất đáng tin cậy cho cộng đồng chuyên khoa khớp. Trong nhiều năm, sự do dự về vaccine trong bối cảnh bệnh tự miễn đã được thúc đẩy bởi nguy cơ lý thuyết của sự bắt chước phân tử hoặc kích thích miễn dịch do adjuvant gây ra bùng phát bệnh. Bằng cách sử dụng thiết kế mù đôi, đối chứng giả dược—tiêu chuẩn vàng của bằng chứng lâm sàng—nghiên cứu này cung cấp dữ liệu quyết định rằng RZV không gây ra sự xấu đi đáng kể ngắn hạn của các bệnh khớp.
Các bác sĩ nên lưu ý sự đa dạng dân tộc của dân số nghiên cứu, bao gồm gần bằng nhau các bệnh nhân da màu và bệnh nhân da trắng, tăng cường khả năng tổng quát hóa của kết quả. Tính chất đơn trung tâm của nghiên cứu ở Brazil là một hạn chế, nhưng kích thước mẫu lớn và các quy trình che giấu nghiêm ngặt mang lại trọng lượng đáng kể cho các kết luận. Hơn nữa, quan sát rằng bệnh nhân ức chế miễn dịch trải qua ít tác dụng phụ hơn so với người khỏe mạnh có thể được sử dụng trong tư vấn bệnh nhân để quản lý kỳ vọng về sự khó chịu sau khi tiêm vaccine.
Mặc dù nghiên cứu tập trung vào độ an toàn và bùng phát (kết quả ngắn hạn đến ngày 84), nhưng khả năng miễn dịch và hiệu quả dài hạn của RZV trong nhóm cụ thể này vẫn là những lĩnh vực quan tâm đang diễn ra. Cho thấy gánh nặng cao của các biến chứng liên quan đến HZ, như đau dây thần kinh sau herpes, dữ liệu độ an toàn này hỗ trợ việc tích hợp chủ động RZV vào lịch tiêm chủng tiêu chuẩn cho bệnh nhân mắc AIRD.
Tóm tắt và kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 4 tại Brazil xác nhận rằng vaccine herpes zoster tái tổ hợp an toàn và dung nạp tốt ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn khớp. Nghiên cứu đã đạt mục tiêu chính không thua kém, cho thấy không có tăng nguy cơ bùng phát bệnh so với giả dược. Ngoài ra, vaccine cho thấy hồ sơ phản ứng thuận lợi hơn ở dân số AIRD so với đối chứng khỏe mạnh. Những kết quả này hỗ trợ các hướng dẫn lâm sàng hiện tại đề nghị tiêm vaccine HZ cho người lớn bị suy giảm miễn dịch và nên giúp giảm lo ngại của bác sĩ và bệnh nhân về sự không ổn định bệnh do vaccine gây ra.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Nghiên cứu này được tài trợ bởi GSK và Quỹ Hỗ trợ Nghiên cứu bang São Paulo (FAPESP). Thử nghiệm đã đăng ký với ClinicalTrials.gov với mã định danh NCT05879419.
Tài liệu tham khảo
1. Aikawa NE, Medeiros-Ribeiro AC, Pasoto SG, et al. Vaccine herpes zoster tái tổ hợp ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn khớp tại Brazil: một nghiên cứu không thua kém ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi, giai đoạn 4. Lancet Rheumatol. 2026 Feb 9:S2665-9913(25)00313-3. doi: 10.1016/S2665-9913(25)00313-3.
2. Stevens E, Waters M, Khanna S, et al. Độ an toàn và khả năng miễn dịch của vaccine herpes zoster tái tổ hợp ở người lớn mắc bệnh suy giảm miễn dịch nguyên phát hoặc thứ phát. Journal of Clinical Medicine. 2023; 12(14):4567.
3. Furer V, Rondaan C, Heijstek MW, et al. Cập nhật 2019 của khuyến nghị EULAR về tiêm chủng ở bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh viêm khớp tự miễn. Ann Rheum Dis. 2020;79(1):39-52.