Ứng dụng kép JAK và ROCK của CPL’116: Một bước tiến hứa hẹn cho viêm khớp dạng thấp không đáp ứng với methotrexate

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Viêm khớp dạng thấp (RA) là một rối loạn tự miễn mạn tính, hệ thống, chủ yếu được đặc trưng bởi viêm màng hoạt dịch và hủy hoại khớp, dẫn đến khuyết tật đáng kể và giảm chất lượng cuộc sống. Mặc dù có những tiến bộ trong các thuốc chống viêm khớp (DMARDs), bao gồm methotrexate (MTX), một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân vẫn không đáp ứng hoặc không dung nạp với MTX, đòi hỏi phải có các phương pháp điều trị thay thế. Các chất ức chế Janus kinase (JAK) đã xuất hiện như một lựa chọn điều trị hiệu quả, nhắm vào các con đường tín hiệu cytokine trong tế bào để kiểm soát hoạt động của bệnh. Tuy nhiên, liệu pháp ức chế JAK thường đi kèm với tăng cholesterol toàn phần, LDL cholesterol, triglyceride và kinase creatine—những thay đổi chuyển hóa có thể làm giảm lợi ích điều trị tổng thể bằng cách tăng nguy cơ tim mạch và các sự cố bất lợi khác.

Cho đến nay, chiến lược ức chế kép kết hợp các con đường JAK và Rho-associated protein kinase (ROCK) đã được đề xuất. Các chất ức chế ROCK đã chứng minh tác dụng bảo vệ tim mạch trong các mô hình tiền lâm sàng thông qua các cơ chế như giảm viêm mạch máu, cải thiện chức năng nội mô và ngăn ngừa tái tạo tim. Sử dụng cách tiếp cận này, CPL409116 (sau đây gọi là CPL’116) là một tác nhân uống mới được thiết kế để ức chế đồng thời hoạt động của JAK và ROCK, nhằm cung cấp kiểm soát bệnh RA hiệu quả với ít tác dụng phụ tim mạch hơn. Thử nghiệm giai đoạn 2 này đã điều tra hiệu quả phụ thuộc liều, an toàn và dược động học của CPL’116 ở bệnh nhân có RA trung bình đến nặng không đáp ứng đủ với liệu pháp MTX ổn định.