Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Viêm khớp dạng thấp (RA) là một rối loạn tự miễn mạn tính, hệ thống, chủ yếu được đặc trưng bởi viêm màng hoạt dịch và hủy hoại khớp, dẫn đến khuyết tật đáng kể và giảm chất lượng cuộc sống. Mặc dù có những tiến bộ trong các thuốc chống viêm khớp (DMARDs), bao gồm methotrexate (MTX), một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân vẫn không đáp ứng hoặc không dung nạp với MTX, đòi hỏi phải có các phương pháp điều trị thay thế. Các chất ức chế Janus kinase (JAK) đã xuất hiện như một lựa chọn điều trị hiệu quả, nhắm vào các con đường tín hiệu cytokine trong tế bào để kiểm soát hoạt động của bệnh. Tuy nhiên, liệu pháp ức chế JAK thường đi kèm với tăng cholesterol toàn phần, LDL cholesterol, triglyceride và kinase creatine—những thay đổi chuyển hóa có thể làm giảm lợi ích điều trị tổng thể bằng cách tăng nguy cơ tim mạch và các sự cố bất lợi khác.
Cho đến nay, chiến lược ức chế kép kết hợp các con đường JAK và Rho-associated protein kinase (ROCK) đã được đề xuất. Các chất ức chế ROCK đã chứng minh tác dụng bảo vệ tim mạch trong các mô hình tiền lâm sàng thông qua các cơ chế như giảm viêm mạch máu, cải thiện chức năng nội mô và ngăn ngừa tái tạo tim. Sử dụng cách tiếp cận này, CPL409116 (sau đây gọi là CPL’116) là một tác nhân uống mới được thiết kế để ức chế đồng thời hoạt động của JAK và ROCK, nhằm cung cấp kiểm soát bệnh RA hiệu quả với ít tác dụng phụ tim mạch hơn. Thử nghiệm giai đoạn 2 này đã điều tra hiệu quả phụ thuộc liều, an toàn và dược động học của CPL’116 ở bệnh nhân có RA trung bình đến nặng không đáp ứng đủ với liệu pháp MTX ổn định.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, phân loại liều, song song nhóm, được thực hiện tại chín trung tâm ở Ba Lan và Ukraina. Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn là người lớn từ 18 đến 75 tuổi, mắc RA khởi phát ở người lớn từ ít nhất sáu tháng trở lên và có phản ứng không đầy đủ đối với liều MTX ổn định (15–25 mg mỗi tuần, uống hoặc tiêm; ít nhất 10 mg mỗi tuần nếu giảm liều do không dung nạp) trước khi sàng lọc.
Người tham gia được ngẫu nhiên hóa 1:1:1:1 thông qua hệ thống phản hồi web tương tác, phân loại theo độ tuổi, thành bốn nhóm nhận CPL’116 ở liều 60 mg, 120 mg, hoặc 240 mg, hoặc giả dược, được sử dụng uống hai lần mỗi ngày trong 12 tuần cùng với liệu pháp MTX nền tảng tiếp tục. Điểm cuối chính là sự thay đổi trung bình từ cơ bản đến tuần 12 trong điểm số hoạt động bệnh ở 28 khớp sử dụng mức độ protein C phản ứng (DAS28-CRP). Hiệu quả được phân tích bằng mô hình đo lường lặp lại hiệu ứng hỗn hợp dựa trên dân số được điều chỉnh theo nguyên tắc điều trị.
Các điểm cuối thứ cấp quan trọng bao gồm các tham số an toàn như tần suất sự cố bất lợi, bất thường phòng thí nghiệm bao gồm các hồ sơ lipid, mức độ kinase creatine, số lượng bạch cầu và theo dõi dấu hiệu sống.
Kết quả chính
Tổng cộng 106 bệnh nhân đã được đăng ký và ngẫu nhiên hóa từ tháng 5 năm 2022 đến tháng 2 năm 2024: 27 người trong nhóm 60 mg của CPL’116, 25 người trong nhóm 120 mg, 26 người trong nhóm 240 mg, và 28 người trong nhóm giả dược. Độ tuổi trung bình là 54.4 tuổi (độ lệch chuẩn 10.5), với 75% là nữ, tất cả tự xác định là da trắng.
Hiệu quả phụ thuộc liều được thể hiện dựa trên điểm cuối chính, với sự khác biệt trung bình bình phương nhỏ nhất trong sự thay đổi DAS28-CRP từ cơ bản đến tuần 12 so với giả dược như sau:
– 60 mg: -0.15 (KTC 95% -0.81 đến 0.52), p=0.67 (không có ý nghĩa)
– 120 mg: -0.56 (KTC 95% -1.25 đến 0.12), p=0.10 (xu hướng hiệu quả, không có ý nghĩa)
– 240 mg: -0.89 (KTC 95% -1.56 đến -0.22), p=0.010 (có ý nghĩa thống kê)
Điều này đã chứng minh sự giảm đáng kể và có ý nghĩa lâm sàng về hoạt động của bệnh chỉ ở liều CPL’116 cao nhất 240 mg hai lần mỗi ngày.
Về mặt an toàn, CPL’116 nói chung là dung nạp tốt. Hai sự cố bất lợi nghiêm trọng đã được báo cáo: một trường hợp nhồi máu cơ tim không ST nâng cao không gây tử vong ở nhóm liều 60 mg, được xem xét có thể liên quan đến điều trị, và một trường hợp ung thư bàng quang không xâm lấn cơ bắp ở nhóm liều 240 mg, được đánh giá là không liên quan. Cả hai trường hợp này đã dẫn đến ngừng sử dụng thuốc nghiên cứu. Ngoài ra, một người tham gia trong nhóm 240 mg đã ngừng điều trị do bạch cầu giảm, cũng được xem xét có thể liên quan đến CPL’116.
Quan trọng hơn, không giống như các chất ức chế JAK truyền thống, không có bất thường phòng thí nghiệm đáng kể—bao gồm tăng lipid hoặc tăng kinase creatine—được ghi nhận ở bất kỳ liều nào, gợi ý về một hồ sơ an toàn tim mạch tiềm năng tốt hơn. Không có sự cố bất lợi nghiêm trọng hoặc tử vong xảy ra trong quá trình thử nghiệm.
Bình luận chuyên gia
Việc ức chế kép các con đường JAK và ROCK bằng CPL’116 giải quyết một nhu cầu chưa được đáp ứng đáng chú ý trong quản lý RA bằng cách kết hợp điều hòa miễn dịch với các hoạt động bảo vệ tim mạch, có thể loại bỏ rủi ro tim mạch liên quan đến liệu pháp ức chế JAK đơn thuần. Kết quả giai đoạn 2 cho thấy liều 240 mg hai lần mỗi ngày đạt được lợi ích lâm sàng có ý nghĩa thống kê trong việc giảm hoạt động của bệnh mà không có những biến đổi lipid thường gặp với các chất ức chế JAK truyền thống.
Tuy nhiên, thử nghiệm bị hạn chế bởi kích thước mẫu tương đối nhỏ và thời gian điều trị ngắn 12 tuần. Các nghiên cứu lớn hơn, dài hạn hơn là cần thiết để xác định đầy đủ hiệu quả lâu dài, an toàn tim mạch và các sự cố bất lợi hiếm gặp. Hơn nữa, sự đồng nhất về địa lý và chủng tộc của nhóm nghiên cứu có thể hạn chế khả năng tổng quát. Các nghiên cứu trong tương lai nên đánh giá CPL’116 ở các dân số đa dạng và so sánh với các chất ức chế JAK và sinh học hiện có.
Về mặt sinh học, ức chế ROCK có thể giảm viêm mạch máu và rối loạn chức năng nội mô phổ biến trong RA, giải thích cho việc không có những thay đổi lipid bất lợi được quan sát. Sự hợp lý về cơ chế này hỗ trợ lý do cho ức chế kép của CPL’116 và khả năng cải thiện kết quả lâm sàng tổng thể trong dân số bệnh nhân này.
Kết luận
CPL’116 đại diện cho một sự đổi mới điều trị hứa hẹn cho bệnh nhân RA không đáp ứng đủ với methotrexate, cung cấp hiệu quả phụ thuộc liều và dung nạp nói chung là tốt. Sự cải thiện lâm sàng đáng kể được quan sát ở liều 240 mg mà không có những tăng lipid hoặc kinase creatine truyền thống đối lập với các chất ức chế JAK hiện có và có thể chuyển thành quản lý rủi ro tim mạch tốt hơn. Những kết quả giai đoạn 2 đáng khích lệ này cần được xác nhận trong các dân số lớn hơn, đa dạng hơn và theo dõi lâu hơn để thiết lập hồ sơ hiệu quả và an toàn toàn diện. Nếu được xác nhận, CPL’116 có thể lấp đầy một khoảng trống điều trị quan trọng, tối ưu hóa kiểm soát bệnh RA trong khi giảm thiểu các tác dụng phụ tim mạch và chuyển hóa có sẵn trong liệu pháp ức chế JAK đơn thuần.
Tài liệu tham khảo
1. Wieczorek M, Kisiel B, Włodarczyk D, Leszczyński P, Kurylchyk IV, Vyshnyvetskyy I, Kierzkowska I, Pankiewicz P, Kaza M, Banach M, Kogut J. Ứng dụng kép JAK và ROCK của CPL’116 ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp không đáp ứng với methotrexate: Một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, giai đoạn 2. Lancet Rheumatol. 2025 Sep;7(9):e629-e641. doi: 10.1016/S2665-9913(25)00060-8. Epub 2025 Jun 11. PMID: 40516565.
2. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Viêm khớp dạng thấp. Lancet. 2016;388(10055):2023-2038. doi:10.1016/S0140-6736(16)30173-8.
3. Choy EH, Sokka T, Kavanaugh A. Các thuốc mới nổi cho viêm khớp dạng thấp. Expert Opin Emerg Drugs. 2021;26(1):27-41. doi:10.1080/14728214.2021.1844940.
4. Tatsuishi H, Sugiyama S, Kodama R, et al. Hiệu quả của ức chế ROCK trên tái tạo và viêm tim mạch trong các mô hình tiền lâm sàng. Cardiovasc Res. 2020;116(11):1845-1854. doi:10.1093/cvr/cvaa009.