Tóm tắt và điểm nổi bật
Quản lý dài hạn bệnh xơ cứng rải rác tái phát (RMS) ngày càng chuyển hướng sang việc sử dụng sớm các liệu pháp hiệu quả cao để điều chỉnh bệnh (DMTs). Trong số này, giảm tế bào B thông qua kháng thể đơn dòng chống CD20 đã trở thành một trụ cột trong điều trị. Các thử nghiệm ULTIMATE I và II gần đây đã cung cấp dữ liệu quan trọng sau năm năm thông qua giai đoạn mở rộng không đối chứng (OLE), cung cấp thông tin về hiệu quả và an toàn dài hạn của Ublituximab. Kết quả củng cố mô hình điều trị chủ động, chứng minh rằng liệu pháp Ublituximab kéo dài dẫn đến ức chế mạnh mẽ hoạt động viêm và mang lại lợi ích đáng kể trong kết quả mất khả năng vận động.
Điểm nổi bật chính từ phân tích năm năm bao gồm:
1. Tỷ lệ tái phát ổn định thấp: Người tham gia được điều trị liên tục bằng Ublituximab (UBL-UBL) đạt tỷ lệ tái phát hàng năm (ARR) là 0.020 vào năm thứ 5, tương đương với chỉ một lần tái phát mỗi 50 năm bệnh nhân.
2. Cải thiện nhanh chóng sau khi chuyển đổi: Bệnh nhân chuyển từ teriflunomide sang Ublituximab (TER-UBL) trải qua giảm 58.4% ARR trong năm đầu tiên sau khi chuyển đổi, tiếp tục giảm sau đó.
3. Lợi ích về khả năng vận động: Liệu pháp Ublituximab liên tục có nguy cơ thấp hơn đáng kể về tình trạng mất khả năng vận động được xác nhận trong 24 tuần (CDP24) và khả năng cải thiện khả năng vận động được xác nhận trong 24 tuần (CDI24) cao hơn so với những người bắt đầu bằng teriflunomide.
4. Hồ sơ an toàn ổn định: Tần suất nhiễm trùng nghiêm trọng vẫn thấp và ổn định trong năm năm, không có tín hiệu an toàn mới xuất hiện mặc dù giảm tế bào B kéo dài.
Bối cảnh quản lý bệnh xơ cứng rải rác đang thay đổi
Bệnh xơ cứng rải rác (MS) là một bệnh mạn tính, do hệ thống miễn dịch gây ra, ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương, đặc trưng bởi viêm, mất myelin và tổn thương sợi thần kinh. Trong nhiều thập kỷ, tiêu chuẩn chăm sóc bao gồm cách tiếp cận ‘tăng dần’, bắt đầu bằng các liệu pháp hiệu quả vừa phải và chỉ tăng cường lên các liệu pháp hiệu quả cao khi có bằng chứng về bệnh tiến triển. Tuy nhiên, bằng chứng mới xuất hiện cho thấy việc chậm trễ này có thể dẫn đến tổn thương thần kinh không thể phục hồi.
Ublituximab là một kháng thể đơn dòng chống CD20 mới, được thiết kế để nhắm mục tiêu và giảm tế bào B với hiệu quả cao. Bằng cách loại bỏ các phân tử fucose khỏi vùng Fc của kháng thể, Ublituximab tăng cường sự gắn kết của nó với các thụ thể FcγRIIIa trên các tế bào tác động, như tế bào giết tự nhiên. Điều này dẫn đến độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) mạnh mẽ, cho phép liều lượng thấp hơn và thời gian truyền ngắn hơn so với các liệu pháp chống CD20 trước đây. Các nghiên cứu ULTIMATE I và II được thiết kế để đánh giá liệu các ưu điểm cơ chế này có chuyển hóa thành kết quả lâm sàng vượt trội trong thời gian dài hay không.
Cấu trúc nghiên cứu: Từ các thử nghiệm quyết định đến mở rộng dài hạn
ULTIMATE I và II là hai nghiên cứu giai đoạn 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng, giống hệt nhau. Họ ban đầu so sánh hiệu quả và an toàn của Ublituximab (450 mg mỗi 24 tuần) với teriflunomide (14 mg mỗi ngày) trong khoảng thời gian mù 96 tuần (DBP). Sau khi hoàn thành DBP, những người tham gia đủ điều kiện được mời tham gia vào nghiên cứu mở rộng không đối chứng (OLE) đang diễn ra.
Trong OLE, những người tham gia ban đầu ở nhóm Ublituximab tiếp tục điều trị (nhóm UBL-UBL), trong khi những người ở nhóm teriflunomide chuyển sang Ublituximab (nhóm TER-UBL). Mục tiêu chính của giai đoạn mở rộng này là đánh giá an toàn và độ bền của phản ứng lâm sàng dài hạn. Thời điểm cắt dữ liệu cho phân tích hiện tại là 1 tháng 1, 2024, đại diện cho tối đa năm năm theo dõi tích lũy cho nhóm Ublituximab ban đầu.
Hiệu quả lâm sàng: Ức chế ổn định hoạt động bệnh
Dữ liệu năm năm tiết lộ sự giảm đáng kể và ổn định hoạt động bệnh. Đối với nhóm UBL-UBL, ARR, vốn đã thấp vào cuối DBP, tiếp tục giảm. Đến năm thứ 3, ARR là 0.053; đến năm thứ 4, nó là 0.032; và đến năm thứ 5, nó đạt 0.020. Xu hướng này cho thấy việc giảm tế bào B kéo dài có thể mang lại lợi ích tích lũy trong việc ổn định bệnh.
Đối với nhóm TER-UBL, dữ liệu ‘chuyển đổi’ cung cấp một minh chứng mạnh mẽ về hiệu quả của Ublituximab. Trước khi chuyển đổi, các bệnh nhân này có ARR là 0.182 trên teriflunomide. Trong năm đầu tiên sau khi chuyển sang Ublituximab, ARR giảm xuống còn 0.076—giảm 58.4% (P < .001). Sự ức chế này tiếp tục qua các năm sau, đạt 0.045 vào năm thứ 5. Mặc dù nhóm TER-UBL có sự cải thiện lớn, họ không đạt được mức ARR siêu thấp như nhóm UBL-UBL liên tục, nhấn mạnh lợi thế 'đi trước' của liệu pháp hiệu quả cao sớm.
Tác động đến khả năng vận động: Tiến triển và cải thiện
Bên cạnh các đợt tái phát, dữ liệu ULTIMATE OLE tập trung vào các biện pháp khả năng vận động, thường có ý nghĩa hơn đối với chất lượng cuộc sống lâu dài của bệnh nhân. Nghiên cứu sử dụng hai chỉ số chính: Tình trạng tiến triển khả năng vận động được xác nhận (CDP) và Tình trạng cải thiện khả năng vận động được xác nhận (CDI), cả hai đều được đo trong khoảng 24 tuần.
Đến năm thứ 5, nhóm UBL-UBL thể hiện rõ lợi thế trong việc ngăn chặn tình trạng xấu đi. Tỷ lệ CDP24 là 8.0% trong nhóm Ublituximab liên tục so với 14.3% trong nhóm TER-UBL (P = .01). Điều này cho thấy việc chậm trễ hai năm trong việc nhận liệu pháp hiệu quả cao trong nhóm teriflunomide dẫn đến gánh nặng tích lũy về khả năng vận động cao hơn, không thể ‘bắt kịp’ hoàn toàn ngay cả sau khi chuyển sang Ublituximab.
Hơn nữa, Ublituximab dường như giúp phục hồi thần kinh ở một số bệnh nhân. Tỷ lệ CDI24—đại diện cho sự cải thiện bền vững trong Thang điểm Tình trạng Khả năng Vận động Mở rộng (EDSS)—là 17.0% cho nhóm UBL-UBL so với 12.2% cho nhóm TER-UBL (P = .02). Những dữ liệu này góp phần vào bằng chứng ngày càng tăng rằng các liệu pháp hiệu quả cao DMTs không chỉ ngăn ngừa tổn thương mà còn cung cấp một cửa sổ cho hệ thần kinh cải thiện chức năng bằng cách giảm ‘tiếng ồn’ viêm.
An toàn và khả năng dung nạp: Perspecitve năm năm
An toàn là mối quan tâm hàng đầu đối với việc giảm tế bào B kéo dài, đặc biệt là về nguy cơ nhiễm trùng và thay đổi mức độ immunoglobulin. Dữ liệu OLE năm năm vẫn phù hợp với hồ sơ an toàn được thiết lập trong các thử nghiệm quyết định 2 năm.
Tần suất mắc bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng (không bao gồm các sự kiện COVID-19) điều chỉnh theo phơi nhiễm là 2.10 trên 100 năm bệnh nhân cho nhóm UBL-UBL và 2.58 cho nhóm TER-UBL. Quan trọng là, nghiên cứu theo dõi mức độ immunoglobulin G (IgG) và IgM trong huyết thanh. Mặc dù mức độ immunoglobulin trung bình giảm là dự kiến với liệu pháp chống CD20, mức độ trong nghiên cứu này vẫn trung bình trên giới hạn dưới bình thường (LLN). Hơn nữa, các nhà nghiên cứu không tìm thấy mối tương quan đáng kể giữa mức độ immunoglobulin thấp và tỷ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng trong suốt thời gian nghiên cứu.
Các tác dụng phụ nói chung là có thể kiểm soát, với các phản ứng liên quan đến truyền là phổ biến nhất, chủ yếu xảy ra trong lần truyền đầu tiên. Khả năng dung nạp dài hạn cho thấy Ublituximab là một lựa chọn khả thi cho quản lý mạn tính trong dân số RMS.
Bình luận chuyên gia: Lý do lâm sàng cho liệu pháp hiệu quả cao sớm
Kết quả ULTIMATE OLE thêm trọng lượng đáng kể vào lập luận ‘đảo ngược kim tự tháp’ trong điều trị MS. Theo truyền thống, các bác sĩ chờ đợi sự thất bại của điều trị trước khi tăng cường lên các loại thuốc như Ublituximab. Tuy nhiên, sự chênh lệch về CDP24 giữa nhóm UBL-UBL và TER-UBL—dù cả hai nhóm cuối cùng đều dùng cùng một loại thuốc mạnh—cho thấy có một cửa sổ điều trị quan trọng sớm trong quá trình bệnh.
Từ góc độ cơ chế, việc glycoengineering của Ublituximab cho phép giảm tế bào B hiệu quả ngay cả ở liều protein thấp hơn, có thể đóng góp vào hồ sơ truyền dẫn thuận lợi của nó. Lâm sàng, ARR 0.020 là một trong những tỷ lệ thấp nhất được báo cáo trong các nghiên cứu mở rộng dài hạn của liệu pháp chống CD20, cho thấy Ublituximab rất hiệu quả trong việc duy trì trạng thái ‘không có bằng chứng về hoạt động bệnh’ (NEDA).
Tuy nhiên, các bác sĩ phải luôn cảnh giác về giám sát miễn dịch dài hạn. Mặc dù dữ liệu năm năm là đáng khích lệ, cộng đồng MS tiếp tục theo dõi các nhiễm trùng cơ hội hiếm gặp và tác động của việc giảm tế bào B dài hạn đối với hiệu quả vắc-xin. Sự ổn định của mức độ immunoglobulin trong nhóm này là một dấu hiệu tích cực, nhưng giám sát cá nhân vẫn là tiêu chuẩn vàng của chăm sóc.
Kết luận: Củng cố vai trò của Ublituximab
Kết quả năm năm của ULTIMATE I và II OLE củng cố Ublituximab là một lựa chọn điều trị dài hạn mạnh mẽ và hiệu quả cho bệnh nhân mắc các dạng tái phát của bệnh xơ cứng rải rác. Bằng cách duy trì tỷ lệ tái phát cực kỳ thấp và giảm đáng kể nguy cơ tiến triển khả năng vận động, Ublituximab đáp ứng các mục tiêu chính của liệu pháp MS hiện đại. Dữ liệu cụ thể nhấn mạnh tầm quan trọng của việc khởi đầu sớm, vì bệnh nhân bắt đầu bằng Ublituximab từ đầu của thử nghiệm có kết quả tốt hơn so với những người chuyển đổi sau đó. Khi bối cảnh điều trị MS tiếp tục phát triển, những dữ liệu dài hạn này cung cấp cho các bác sĩ và bệnh nhân sự tự tin cần thiết để đưa ra quyết định có thông tin về can thiệp hiệu quả cao.
Tài trợ và Đăng ký Thử nghiệm
Các nghiên cứu ULTIMATE I và II và giai đoạn mở rộng không đối chứng sau đó được tài trợ bởi TG Therapeutics, Inc.
Đăng ký Thử nghiệm: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04130997.
Tham khảo
1. Cree BAC, Fox E, Hartung HP, et al. Five Years of Ublituximab in Multiple Sclerosis: ULTIMATE I and II Open-Label Extension Study. JAMA Neurol. 2026 Feb 16:e260007. doi: 10.1001/jamaneurol.2026.0007.
2. Hauser SL, Musch B, Meyer-Gersepach C, et al. Long-term safety and efficacy of ocrelizumab in relapsing multiple sclerosis: 10-year results from the OPERA open-label extension. Presented at ECTRIMS 2023.
3. Steinman L, Fox E, Hartung HP, et al. Ublituximab versus Teriflunomide in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2022;387(8):704-714. doi:10.1056/NEJMoa2201983.