Những điểm nổi bật
- BI 764198, một chất chẹn TRPC6 chọn lọc mới dạng uống, đã tăng đáng kể tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng protein niệu trong xơ hóa mảng tiêu điểm (FSGS).
- Tỷ lệ lẻ kết hợp cho việc giảm ≥25% tỷ số protein niệu trên creatinin (UPCR) ở tất cả liều lượng điều trị là 4.9 so với giả dược.
- Nghiên cứu này đại diện cho bằng chứng khái niệm lâm sàng đầu tiên về liệu pháp nhắm mục tiêu vào tế bào biểu mô cầu thận trong điều trị FSGS.
- BI 764198 được dung nạp tốt trong 12 tuần, với tần suất các sự cố bất lợi tương đương với nhóm giả dược.
Vai trò cơ chế của TRPC6 trong bệnh lý tế bào biểu mô cầu thận
Xơ hóa mảng tiêu điểm (FSGS) vẫn là một trong những bệnh cầu thận khó điều trị nhất, đặc trưng bởi tổn thương tế bào biểu mô cầu thận, xơ hóa mảng của khối cầu thận và nguy cơ cao tiến triển thành bệnh thận cuối kỳ (ESKD). Mặc dù các tiêu chuẩn điều trị hiện tại chủ yếu dựa vào kiểm soát huyết áp bằng các chất ức chế hệ renin-angiotensin (RAS) và ức chế miễn dịch không đặc hiệu, nhưng đã có một cuộc tìm kiếm lâu dài cho các liệu pháp nhắm trực tiếp vào cơ chế tế bào của tế bào biểu mô cầu thận.
Kênh ion không chọn lọc thuộc họ C, phân nhóm 6 (TRPC6) là một kênh ion không chọn lọc nằm ở màng khe của tế bào biểu mô cầu thận. Nó đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa tín hiệu canxi nội bào. Bằng chứng lâm sàng và thực nghiệm cho thấy rằng hoạt động quá mức của TRPC6—dù do đột biến gen tăng chức năng hoặc kích hoạt thứ phát do stress viêm hoặc cơ học—đưa đến quá tải canxi, rối loạn cấu trúc tế bào và cuối cùng là mất tế bào biểu mô cầu thận. Bằng cách ức chế kênh này, các nhà nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết rằng BI 764198 có thể ổn định chức năng tế bào biểu mô cầu thận và ngăn chặn sự tiến triển của bệnh thận protein niệu.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu này là một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, giai đoạn 2, mù đôi, ngẫu nhiên có đối chứng (NCT05213624) nhằm đánh giá độ an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả khám phá của BI 764198 ở người lớn từ 18 đến 75 tuổi. Nghiên cứu đã tuyển chọn những người tham gia có FSGS nguyên phát được xác nhận bằng sinh thiết hoặc những người mang biến thể gây bệnh TRPC6 được ghi nhận. Để đảm bảo một quần thể có nguy cơ cao được nghiên cứu, người tham gia phải có tỷ số protein niệu trên creatinin (UPCR) ≥1.0 g/g và tỷ lệ lọc cầu thận ước tính (eGFR) ≥30 mL/phút mỗi 1.73 m².
Người tham gia được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 1:1:1:1 để nhận một trong ba liều BI 764198 (20 mg, 40 mg, hoặc 80 mg một lần mỗi ngày) hoặc giả dược phù hợp trong 12 tuần. Việc ngẫu nhiên hóa được phân tầng dựa trên việc sử dụng đồng thời corticosteroid. Quan trọng là, tất cả người tham gia đều duy trì liều lượng ổn định của các liệu pháp bảo tồn cơ bản, bao gồm chất ức chế RAS và ức chế miễn dịch, trong suốt thời gian thử nghiệm.
Mục tiêu chính là tỷ lệ người tham gia đạt đáp ứng protein niệu, được định nghĩa là giảm ≥25% UPCR từ cơ bản tại tuần 12. Các mục tiêu phụ tập trung vào độ an toàn, khả năng dung nạp và sự thay đổi của eGFR.
Kết quả lâm sàng: Hiệu quả và giảm protein niệu
Thử nghiệm đã sàng lọc 139 người tham gia, với 62 người cuối cùng nhận được điều trị và được bao gồm trong phân tích. Nhóm nghiên cứu chủ yếu là nam giới (60%), với độ tuổi trung bình là 40.7 tuổi. Kết quả cho thấy một tín hiệu hiệu quả rõ ràng của chất ức chế TRPC6 so với giả dược.
Tỷ lệ đáp ứng protein niệu
Cuối thời gian điều trị 12 tuần, tỷ lệ bệnh nhân đạt giảm ≥25% UPCR cao hơn đáng kể ở các nhóm BI 764198 so với nhóm giả dược (7%):
- BI 764198 20 mg: 44% (OR 10.0; KTC 1.6-118.1)
- BI 764198 40 mg: 14% (OR 1.5; KTC 0.2-19.5)
- BI 764198 80 mg: 43% (OR 6.0; KTC 0.9-73.6)
Khi kết hợp tất cả các nhóm điều trị, tỷ lệ đáp ứng là 35%, cho tỷ lệ lẻ 4.9 (KTC 1.0-48.8) so với giả dược. Mặc dù liều 40 mg cho thấy tỷ lệ đáp ứng thấp hơn so với liều 20 mg hoặc 80 mg, xu hướng tổng thể vẫn hỗ trợ tiềm năng điều trị của việc ức chế TRPC6. Các khoảng tin cậy rộng phản ánh bản chất khám phá và kích thước mẫu nhỏ của nghiên cứu giai đoạn 2 này, nhưng mức độ hiệu quả ở các nhóm 20 mg và 80 mg là có ý nghĩa lâm sàng.
Hồ sơ độ an toàn và khả năng dung nạp
Độ an toàn là mối quan tâm hàng đầu đối với các chất ức chế mới. Trong thử nghiệm này, BI 764198 được dung nạp tốt ở tất cả các liều lượng. Sự cố bất lợi xuất hiện do điều trị (TEAEs) được báo cáo ở 71% nhóm điều trị, tương đương với 71% được báo cáo trong nhóm giả dược. Hầu hết các sự cố bất lợi đều nhẹ đến trung bình. Không có sự khác biệt đáng kể về tần suất hoặc bản chất của các sự cố bất lợi giữa các nhóm điều trị khác nhau, cho thấy rằng ức chế TRPC6 không mang theo gánh nặng độc tính hệ thống cấp tính đáng kể ở các liều lượng được nghiên cứu.
Bình luận chuyên gia và diễn giải lâm sàng
Kết quả của thử nghiệm này là một cột mốc trong nghiên cứu bệnh cầu thận. Trong nhiều thập kỷ, điều trị FSGS đã dựa vào các công cụ thô—prednisone, chất ức chế calcineurin và mycophenolate mofetil—mà mang theo tác dụng phụ hệ thống đáng kể và không giải quyết bệnh lý phân tử cơ bản của tế bào biểu mô cầu thận. Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng lâm sàng đầu tiên cho thấy một liệu pháp phân tử nhắm mục tiêu vào tế bào biểu mô cầu thận có thể thành công giảm protein niệu ở người.
Tính hợp lý cơ chế của BI 764198 là mạnh mẽ. Bằng cách ức chế chọn lọc TRPC6, thuốc có thể giảm dòng chảy canxi bất thường dẫn đến mất chân tế bào và bong rộp tế bào biểu mô cầu thận. Sự đáp ứng nhanh chóng quan sát được trong 12 tuần cho thấy rằng ngay cả trong bệnh lý đã xác lập, tế bào biểu mô cầu thận vẫn đủ linh hoạt để đáp ứng với can thiệp nhắm mục tiêu. Tuy nhiên, sự phản ứng liều không tuyến tính (trong đó nhóm 40 mg kém hiệu quả hơn so với 20 mg) cần được điều tra thêm trong các nhóm lớn hơn để xác định cửa sổ điều trị tối ưu.
Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thời gian ngắn (12 tuần) và kích thước mẫu nhỏ, khiến không thể đưa ra kết luận chắc chắn về việc bảo tồn eGFR dài hạn. Ngoài ra, mặc dù nghiên cứu tập trung vào FSGS nguyên phát, tiềm năng của việc ức chế TRPC6 trong FSGS thứ phát hoặc các bệnh lý tế bào biểu mô cầu thận khác, như bệnh thay đổi tối thiểu hoặc hội chứng Alport, vẫn là một lĩnh vực quan tâm cao.
Kết luận
BI 764198 là một chất ức chế TRPC6 chọn lọc đầu tiên hứa hẹn cho điều trị FSGS. Bằng cách chứng minh việc giảm protein niệu đáng kể với hồ sơ độ an toàn thuận lợi, thử nghiệm này mở đường cho các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 quy mô lớn hơn. Nếu các kết quả này được xác nhận trong các nghiên cứu dài hạn hơn, ức chế TRPC6 có thể trở thành một liệu pháp nền tảng trong quản lý FSGS, cung cấp một lựa chọn thay thế hoặc bổ sung có mục tiêu cho các phác đồ ức chế miễn dịch hiện tại.
Quỹ tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Boehringer Ingelheim. Nó đã được đăng ký với ClinicalTrials.gov dưới số nhận dạng NCT05213624.
Tài liệu tham khảo
Trachtman H, Kretzler M, Gesualdo L, Cross N, Workeneh B, Kaufeld J, Meijers B, Ye Z, Chen Q, Derebail VK, Ng MSY, Ji B, Lobmeyer MT, Retlich S, Licarião Rocha FT, Prasad S, Soleymanlou N. Chẹn TRPC6 để điều trị xơ hóa mảng tiêu điểm: một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, giai đoạn 2 của BI 764198. Lancet. 2026 Feb 7;407(10528):587-598. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02255-X. Epub 2026 Jan 27. PMID: 41616795.