Những điểm nổi bật
– TQB2102, một ADC hướng đích HER2 song đặc hiệu, đã đạt tỷ lệ tpCR từ 57,7%–76,9% trong bốn nhóm tiền phẫu thuật ngẫu nhiên (n=26 mỗi nhóm) ở bệnh nhân ung thư vú HER2 dương tính giai đoạn II–III.
– Thời gian tiếp xúc dài hơn (tám chu kỳ) và liều lượng cao hơn có xu hướng dẫn đến tỷ lệ tpCR cao hơn, với nhóm 2 (6,0 mg/kg, 8 chu kỳ) cho thấy tỷ lệ tpCR cao nhất (76,9%).
– Tỷ lệ sự cố bất lợi liên quan đến điều trị (TRAE) cấp độ ≥3 dao động từ 23,1% đến 30,8% giữa các nhóm; không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị được báo cáo.
– Kết quả này chứng minh cần tiến hành các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn để so sánh TQB2102 với các phác đồ tiền phẫu thuật chuẩn dựa trên trastuzumab/pertuzumab, với sự chú ý đến an toàn tim và phổi cũng như kết quả lâu dài.
Nền tảng và bối cảnh lâm sàng
Ung thư vú HER2 dương tính chiếm khoảng 15–20% các trường hợp ung thư vú và trước đây có tiên lượng kém trước khi có liệu pháp hướng đích HER2. Việc sử dụng kháng thể đơn dòng (trastuzumab và pertuzumab), ADCs, và phân tử nhỏ đã cải thiện đáng kể kết quả điều trị. Trong bối cảnh tiền phẫu thuật, đáp ứng hoàn toàn về bệnh lý (pCR) — không có dấu hiệu khối u xâm lấn trong vú và hạch bạch huyết tại thời điểm phẫu thuật — được sử dụng cả như mục tiêu lâm sàng và chỉ số thay thế quy định/đại dịch học cho kết quả lâu dài, đặc biệt là trong các loại bệnh tích cực bao gồm ung thư vú HER2 dương tính.
Dù có những tiến bộ, vẫn còn những nhu cầu chưa được đáp ứng: một số khối u kháng lại liệu pháp kháng thể kép cộng hóa chất, và độc tính của các phác đồ đa thuốc có thể hạn chế việc sử dụng. ADCs HER2 hướng đích song đặc hiệu đại diện cho một chiến lược mới nhằm tăng cường khả năng nhắm mục tiêu khối u và giao phó tải trọng hoạt chất đồng thời có thể vượt qua sự dị dạng trong biểu hiện HER2 của khối u.
Thiết kế nghiên cứu
Li et al. đã tiến hành một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mở, đa trung tâm, giai đoạn II (NCT06198751) với sự tham gia của bệnh nhân ung thư vú HER2 dương tính giai đoạn II–III. Bệnh nhân được phân loại theo tình trạng thụ thể hormon và ngẫu nhiên 1:1 vào bốn nhóm (26 bệnh nhân mỗi nhóm):
- Nhóm 1: TQB2102 6,0 mg/kg mỗi 3 tuần trong 6 chu kỳ
- Nhóm 2: TQB2102 6,0 mg/kg mỗi 3 tuần trong 8 chu kỳ
- Nhóm 3: TQB2102 7,5 mg/kg mỗi 3 tuần trong 6 chu kỳ
- Nhóm 4: TQB2102 7,5 mg/kg mỗi 3 tuần trong 8 chu kỳ
Mục tiêu chính là tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về bệnh lý tổng thể (tpCR) giữa các nhóm (n = 26 mỗi nhóm). Kế hoạch thống kê xác định hiệu quả nếu giới hạn dưới của khoảng tin cậy nhị thức Clopper–Pearson 90% cho tpCR vượt quá 40% (chuẩn đối chứng lịch sử). Các điểm kết thúc an toàn bao gồm tần suất và mức độ nghiêm trọng của sự cố bất lợi liên quan đến điều trị (TRAEs) được đánh giá theo tiêu chí CTCAE.
Kết quả chính
Từ ngày 5 tháng 2 đến ngày 24 tháng 9 năm 2024, 104 bệnh nhân đã được đăng ký (26 mỗi nhóm). Các kết quả hiệu quả và an toàn chính được báo cáo là:
- Nhóm 1 (6,0 mg/kg × 6 chu kỳ): tpCR 57,7% (15 trên 26; khoảng tin cậy 90% 43,2–71,3; P = .04)
- Nhóm 2 (6,0 mg/kg × 8 chu kỳ): tpCR 76,9% (20 trên 26; khoảng tin cậy 90% 62,3–87,6; P < .01)
- Nhóm 3 (7,5 mg/kg × 6 chu kỳ): tpCR 61,5% (16 trên 26; khoảng tin cậy 90% 46,5–74,8; P = .02)
- Nhóm 4 (7,5 mg/kg × 8 chu kỳ): tpCR 69,2% (18 trên 26; khoảng tin cậy 90% 54,6–81,3; P < .01)
Theo tiêu chí đã định, tất cả các nhóm đều vượt quá ngưỡng giới hạn dưới 40%; các giá trị P được báo cáo cho thấy tỷ lệ tpCR vượt trội so với chuẩn đối chứng lịch sử. Về mặt số liệu, nhóm 2 (6,0 mg/kg, 8 chu kỳ) đạt tỷ lệ tpCR cao nhất (76,9%). Việc kéo dài thời gian điều trị từ 6 đến 8 chu kỳ dường như có liên quan đến tỷ lệ tpCR cao hơn ở cả hai mức liều (6,0 mg/kg: 57,7% → 76,9%; 7,5 mg/kg: 61,5% → 69,2%), gợi ý rằng việc tiếp xúc tích lũy có thể quan trọng.
An toàn
Tỷ lệ TRAEs cấp độ ≥3 tương tự giữa các nhóm: nhóm 1, 23,1% (6 trên 26); nhóm 2, 30,8% (8 trên 26); nhóm 3, 30,8% (8 trên 26); nhóm 4, 26,9% (7 trên 26). Quan trọng là không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị. Tóm tắt công bố không liệt kê chi tiết các hồ sơ độc tính cụ thể theo cơ quan trong bản tóm tắt; việc theo dõi lâu dài và bảng an toàn đầy đủ sẽ rất quan trọng để đánh giá độc tính tim, viêm phổi kẽ (một rủi ro đã được nhận biết với một số ADC hướng đích HER2), độc tính máu, và thần kinh.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
Tỷ lệ tpCR quan sát được với TQB2102 là đáng chú ý về mặt lâm sàng và, trong một số nhóm, vượt quá các chuẩn đối chứng lịch sử thông thường cho các phác đồ tiền phẫu thuật dựa trên trastuzumab. Để hiểu rõ hơn, các thử nghiệm tiền phẫu thuật của trastuzumab ± pertuzumab cộng hóa chất đã báo cáo tỷ lệ pCR thay đổi tùy theo phác đồ và tình trạng thụ thể hormon; các phân tích tổng hợp cho thấy tỷ lệ pCR cao hơn chuyển hóa thành lợi ích lâu dài hơn trong bệnh ung thư vú HER2 dương tính, hỗ trợ pCR là một điểm cuối trung gian hợp lý cho phát triển giai đoạn II (phân tích tổng hợp CTNeoBC).
Các lợi thế cơ chế tiềm năng của ADC HER2 hướng đích song đặc hiệu bao gồm khả năng gắn kết tốt hơn thông qua việc kết hợp đồng thời hai epitope HER2, thúc đẩy sự nội hóa và giao phó tải trọng hoạt chất trong các khối u có biểu hiện HER2 dị dạng. Việc giao phó tải lượng hoạt chất mạnh hơn có thể cải thiện khả năng tiêu diệt tế bào khối u mà không cần thiết phải tăng độc tính toàn thân, mặc dù điều này cần được xác minh.
Cân nhắc so sánh
Thử nghiệm giai đoạn II này không bao gồm nhóm đối chứng trực tiếp với các phác đồ tiền phẫu thuật chuẩn (ví dụ, taxane + trastuzumab ± pertuzumab). Do đó, mặc dù tỷ lệ tpCR hứa hẹn, hiệu quả và an toàn so sánh trực tiếp vẫn chưa được xác định. Tỷ lệ TRAEs cấp độ ≥3 (khoảng 23–31%) nằm trong phạm vi thường gặp với các phác đồ tiền phẫu thuật cường độ cao, nhưng cần phải xác định chi tiết các độc tính (tim, phổi, gan, máu) để định rõ chỉ số điều trị.
Bình luận chuyên gia và đánh giá phê bình
Các điểm mạnh của nghiên cứu bao gồm việc phân bổ ngẫu nhiên giữa các nhóm liều và thời gian, ngưỡng thống kê đã định trước liên quan đến chuẩn đối chứng lịch sử, và việc thực hiện đa trung tâm. Kết quả cho thấy việc kéo dài chu kỳ từ 6 đến 8 chu kỳ tăng tỷ lệ tpCR — đặc biệt ở liều 6,0 mg/kg — là một giả thuyết tạo ra và cho thấy việc tối ưu hóa liều/lượng có thể là chìa khóa cho ADCs trong bối cảnh tiền phẫu thuật.
Các hạn chế quan trọng cần lưu ý:
- Kích thước nhóm nhỏ (n = 26) hạn chế độ chính xác của ước lượng và phân tích nhóm con (ví dụ, thụ thể hormon dương tính vs âm tính).
- Thiết kế mở và thiếu nhóm đối chứng chuẩn cùng thời hạn chế suy luận về lợi ích và tác hại tương đối.
- Điểm kết thúc ngắn hạn (tpCR) là một chỉ số thay thế không hoàn hảo: mặc dù có liên quan đến kết quả lâu dài trong các phân tích tổng hợp, giá trị dự đoán của nó thay đổi giữa các nhóm và thử nghiệm.
- Báo cáo an toàn trong bản tóm tắt công bố bị hạn chế; các sự cố độc tính của lớp ADC như viêm phổi kẽ và rối loạn chức năng tim cần được giám sát chủ động.
- Tính tổng quát sẽ yêu cầu đánh giá trên các dân số đa dạng và tại các trung tâm bên ngoài các thử nghiệm.
Từ góc độ quản lý và thiết kế thử nghiệm lâm sàng, các bước tiếp theo hợp lý là một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III so sánh TQB2102 (liều và thời gian tối ưu) với phác đồ nền trastuzumab/pertuzumab cộng hóa chất chuẩn với theo dõi lâu dài cho sự sống sót không có sự kiện (EFS), sự sống sót tổng thể (OS), và các điểm kết thúc an toàn toàn diện. Các nghiên cứu tương quan (biểu hiện HER2 dị dạng, các dấu ấn sinh học của sự nội hóa, động lực học ADN khối u tuần hoàn) sẽ giúp xác định cơ chế đáp ứng và đề kháng và có thể xác định các nhóm bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhiều nhất.
Kết luận và các bước tiếp theo
Li et al. báo cáo kết quả đầu tiên ở người của thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II của TQB2102, một ADC HER2 hướng đích song đặc hiệu, trong điều trị tiền phẫu thuật của ung thư vú HER2 dương tính giai đoạn sớm và tiến triển cục bộ. Thuốc đã thể hiện tỷ lệ tpCR mạnh mẽ giữa các nhóm liều và thời gian và tỷ lệ TRAEs cấp độ ≥3 chấp nhận được với không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị trong thử nghiệm này. Dữ liệu này là hứa hẹn và hỗ trợ phát triển tiếp theo trong các thử nghiệm so sánh ngẫu nhiên với sự chú ý cẩn thận đến việc xác định chi tiết an toàn và kết quả lâu dài.
Đối với các bác sĩ, kết quả này không thay đổi thực hành ở giai đoạn này nhưng là một tín hiệu quan trọng xứng đáng tham gia vào các thử nghiệm ngẫu nhiên tiếp theo. Đối với các nhà nghiên cứu, thử nghiệm này nhấn mạnh tiềm năng của cấu trúc ADC song đặc hiệu để cải thiện khả năng nhắm mục tiêu khối u trong bệnh HER2 và nhấn mạnh nhu cầu về các lịch trình tối ưu, lựa chọn bệnh nhân dựa trên dấu ấn sinh học, và giám sát cẩn thận các độc tính cụ thể của lớp.
Kinh phí và clinicaltrials.gov
Đăng ký nghiên cứu: ClinicalTrials.gov số nhận dạng NCT06198751. Nguồn kinh phí được báo cáo trong bản công bố gốc của Li et al.; bạn đọc nên tham khảo bài báo JCO đầy đủ để biết thông tin chi tiết về nguồn kinh phí và mâu thuẫn lợi ích.
Tham khảo
1. Li JJ, Zhang WJ, Zeng XH, et al. Hiệu quả và an toàn của TQB2102 tiền phẫu thuật trong ung thư vú HER2 dương tính tiến triển cục bộ hoặc giai đoạn sớm: Một thử nghiệm ngẫu nhiên, mở, đa trung tâm, giai đoạn II. J Clin Oncol. 2025 Nov 25:JCO2501153. doi:10.1200/JCO-25-01153 . Epub trước in.
2. Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al.; Nhóm làm việc CTNeoBC. Đáp ứng hoàn toàn về bệnh lý và lợi ích lâm sàng lâu dài trong ung thư vú: Phân tích tổng hợp CTNeoBC. Lancet. 2014;384(9938):164-172.
3. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Kết quả hiệu quả và an toàn từ thử nghiệm NeoSphere: pertuzumab và trastuzumab trong ung thư vú HER2 dương tính. N Engl J Med. 2012;366:109-119.
4. von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al.; Nhóm nghiên cứu KATHERINE. Trastuzumab emtansine (T-DM1) cho ung thư vú HER2 dương tính còn xâm lấn. N Engl J Med. 2019;380:617-628.