Điểm nổi bật
Tozorakimab, một kháng thể đơn dòng kháng interleukin-33, làm giảm rõ rệt các đợt cấp mức độ trung bình hoặc nặng của bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) so với giả dược.
Lợi ích điều trị được ghi nhận nhất quán ở cả nhóm người bệnh đã từng hút thuốc và quần thể COPD nói chung, bao gồm cả người đang hút thuốc.
Hồ sơ an toàn của tozorakimab tương tự giả dược trong suốt 52 tuần điều trị.
Đây là một cơ chế tác dụng mới nhắm vào tín hiệu IL-33, một yếu tố liên quan đến sinh bệnh học của COPD.
Bối cảnh nghiên cứu
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) là một rối loạn hô hấp tiến triển, đặc trưng bởi giới hạn lưu lượng khí và các triệu chứng hô hấp dai dẳng. Các đợt cấp COPD, được định nghĩa là tình trạng nặng lên cấp tính của triệu chứng hô hấp cần điều trị bổ sung, góp phần đáng kể vào bệnh suất, tử suất, sử dụng dịch vụ y tế và suy giảm chất lượng cuộc sống. Mặc dù đã có những tiến bộ trong điều trị duy trì bằng thuốc hít, một tỷ lệ đáng kể người bệnh vẫn tiếp tục xuất hiện các đợt cấp, cho thấy vẫn còn nhu cầu chưa được đáp ứng đối với các liệu pháp mới.
Bằng chứng mới nổi cho thấy tín hiệu interleukin-33 (IL-33) bị rối loạn điều hòa là một chất trung gian viêm quan trọng trong các đợt cấp COPD. IL-33 là một cytokine báo động (alarmin) được giải phóng khi biểu mô đường thở bị tổn thương, kích hoạt đáp ứng miễn dịch góp phần gây viêm đường thở. Vì vậy, ức chế đích IL-33 là một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn.
Thiết kế nghiên cứu
Hiệu quả và độ an toàn của tozorakimab, một kháng thể đơn dòng ức chế hoạt tính IL-33, đã được đánh giá trong hai thử nghiệm giai đoạn 3 ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược có thiết kế lặp lại, mang tên OBERON và TITANIA. Cả hai thử nghiệm đều tuyển chọn người bệnh COPD trưởng thành, hiện đang hút thuốc hoặc đã từng hút thuốc, có tiền sử ít nhất một đợt cấp cần điều trị trong năm trước đó, và đang được điều trị duy trì bằng liệu pháp hít tiêu chuẩn ở trạng thái ổn định.
Không yêu cầu ngưỡng bạch cầu ái toan máu cụ thể, qua đó mở rộng khả năng áp dụng của kết quả. Người tham gia được phân ngẫu nhiên để nhận tozorakimab tiêm dưới da liều 300 mg bổ sung hoặc giả dược tương ứng mỗi 4 tuần trong 52 tuần.
Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ đợt cấp mức độ trung bình hoặc nặng tính theo năm ở nhóm người đã từng hút thuốc trong 52 tuần. Tiêu chí đánh giá phụ quan trọng xem xét tỷ lệ đợt cấp mức độ trung bình hoặc nặng tính theo năm ở toàn bộ quần thể nghiên cứu (người đang hút thuốc và đã từng hút thuốc). Các kết cục an toàn cũng được đánh giá một cách hệ thống.
Kết quả chính
Thử nghiệm OBERON bao gồm 877 người bệnh (446 người nhận tozorakimab, 431 người nhận giả dược), và TITANIA gồm 873 người bệnh (438 người nhận tozorakimab, 435 người nhận giả dược). Cả hai thử nghiệm đều cho thấy sự giảm có ý nghĩa tỷ lệ đợt cấp mức độ trung bình hoặc nặng ở nhóm người đã từng hút thuốc được điều trị bằng tozorakimab.
Trong OBERON, nhóm đã từng hút thuốc ở nhánh tozorakimab có 1,34 biến cố mỗi năm so với 1,90 biến cố ở nhóm giả dược, với tỷ số tỷ lệ là 0,71 (KTC 95%, 0,57 đến 0,88; P=0,002). TITANIA cho kết quả tương tự với 1,37 biến cố so với 2,07 biến cố, tương ứng tỷ số tỷ lệ 0,66 (KTC 95%, 0,55 đến 0,80; P<0,001).
Khi phân tích quần thể chung, bao gồm cả người đang hút thuốc, tozorakimab cũng cho thấy mức giảm nhất quán và có ý nghĩa thống kê. Trong OBERON, tỷ lệ đợt cấp tính theo năm là 1,41 ở nhóm tozorakimab và 2,00 ở nhóm giả dược (tỷ số tỷ lệ 0,70; KTC 95%, 0,58 đến 0,85; P<0,001). Trong TITANIA, các tỷ lệ tương ứng là 1,44 và 2,03 (tỷ số tỷ lệ 0,71; KTC 95%, 0,59 đến 0,84; P<0,001).
Về độ an toàn, các biến cố bất lợi xảy ra với tần suất tương tự giữa nhóm tozorakimab và giả dược: 70,4% so với 77,2% trong OBERON và 80,1% so với 79,8% trong TITANIA, cho thấy tozorakimab nhìn chung dung nạp tốt trong thời gian điều trị một năm.
Bình luận chuyên gia
Việc tái lập hiệu quả nhất quán trong hai thử nghiệm giai đoạn 3 quy mô lớn làm tăng độ tin cậy của các kết quả này. Nhắm vào IL-33 là một cách tiếp cận có cơ sở sinh học hợp lý, can thiệp ở thượng nguồn trong chuỗi thác viêm dẫn đến các đợt cấp COPD. Khác với một số liệu pháp nhắm đích trước đây đòi hỏi phân tầng theo bạch cầu ái toan, tozorakimab cho thấy lợi ích ở một quần thể COPD rộng.
Hạn chế bao gồm việc loại trừ người bệnh có bệnh rất nặng hoặc có bệnh đồng mắc khác, cũng như việc tập trung vào thời gian điều trị một năm; các kết cục dài hạn và tác động lên tiến triển bệnh vẫn cần được nghiên cứu thêm. Tính khái quát đối với các nhóm dân tộc khác nhau và trong bối cảnh thực hành thực tế cũng cần được xác nhận.
Dẫu vậy, các kết quả này có thể ảnh hưởng đến các khuyến cáo quản lý COPD trong tương lai bằng cách đưa điều biến IL-33 trở thành một lựa chọn điều trị bổ sung mới, đặc biệt ở những người bệnh có nguy cơ cao bị đợt cấp mặc dù đã điều trị hít tiêu chuẩn.
Kết luận
Khi được bổ sung vào điều trị duy trì bằng thuốc hít tiêu chuẩn, tozorakimab làm giảm đáng kể tần suất các đợt cấp COPD mức độ trung bình hoặc nặng, mang lại lợi ích cho cả nhóm đã từng hút thuốc và đang hút thuốc. Thuốc cho thấy hồ sơ an toàn thuận lợi và đáp ứng một nhu cầu chưa được đáp ứng trong chăm sóc COPD thông qua cơ chế mới nhắm vào tín hiệu cytokine IL-33. Cần thêm nghiên cứu để đánh giá lợi ích dài hạn và khả năng tích hợp vào thực hành lâm sàng.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Các nghiên cứu này được tài trợ bởi AstraZeneca. Các thử nghiệm lâm sàng được đăng ký dưới mã NCT05166889 (OBERON) và NCT05158387 (TITANIA).
Tài liệu tham khảo
1. Sciurba FC, et al. Tozorakimab to Prevent COPD Exacerbations. N Engl J Med. 2026 Sep 8;395(17):1703-1716. PMID: 42708515.
2. Agusti A, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2023 Report. GOLD; 2023.
3. Ortega HG, et al. Targeting cytokines in chronic obstructive pulmonary disease: A new frontier. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(9):1011-1023.
