Liệu pháp chuyển đổi với Tislelizumab, Lenvatinib và GEMOX trong ung thư đường mật không thể cắt bỏ giai đoạn tiến triển: Nghiên cứu giai đoạn 2 ZSAB-TransGOLP

Tổng quan

– Sự kết hợp giữa Tislelizumab (một kháng thể đơn dòng chống PD-1), Lenvatinib (một chất ức chế nhiều kinase) và hóa trị GEMOX đã thể hiện tỷ lệ cắt bỏ R0 là 63% trong ung thư đường mật (BTC) không thể cắt bỏ giai đoạn tiến triển.
– Phác đồ điều trị đạt độc tính có thể quản lý mà không có tử vong do điều trị, với giảm bạch cầu trung tính là tác dụng phụ nặng nhất thường gặp.
– Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng hỗ trợ cho một chiến lược liệu pháp chuyển đổi hiệu quả để tăng khả năng phẫu thuật cho bệnh nhân BTC trước đây được coi là không thể cắt bỏ.

Nền tảng nghiên cứu

Ung thư đường mật, bao gồm ung thư ống mật gan, ung thư ống mật vùng cửa gan và ung thư túi mật, đại diện cho một nhóm các bệnh ác tính đa dạng và hung hãn, thường xuất hiện ở giai đoạn tiến triển. Thời gian sống trung bình với hóa trị thông thường vẫn thấp, và nhiều bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh không thể cắt bỏ, loại trừ khả năng phẫu thuật có thể chữa khỏi. Vì phẫu thuật cắt bỏ với viền âm (R0) vẫn là phương pháp chữa khỏi duy nhất, các chiến lược để giảm mức độ bệnh và chuyển đổi các trường hợp không thể cắt bỏ thành có thể cắt bỏ là cần thiết. Tuy nhiên, chưa có phác đồ chuyển đổi chuẩn, đặc biệt là ở Trung Quốc, nơi gánh nặng bệnh tật đáng kể. Liệu pháp miễn dịch kết hợp với chất ức chế đích và hóa trị đã cho thấy hứa hẹn trong BTC giai đoạn tiến triển nhưng chưa được điều tra rộng rãi như liệu pháp chuyển đổi.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu ZSAB-TransGOLP là một nghiên cứu giai đoạn 2 tiền cứu, đơn nhánh, đa trung tâm được thực hiện tại hai trung tâm ở Trung Quốc. Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tuổi từ 18 đến 70, mắc ung thư đường mật không thể cắt bỏ giai đoạn tiến triển, trạng thái hoạt động Eastern Cooperative Oncology Group 0–1, chức năng gan Child-Pugh A và kỳ vọng sống vượt quá ba tháng. Can thiệp bao gồm ba chu kỳ (chu kỳ 21 ngày) của:
– Tislelizumab 200 mg tiêm tĩnh mạch vào ngày 1
– Hóa trị GEMOX: gemcitabine 1000 mg/m² tiêm tĩnh mạch vào ngày 1 và 8, oxaliplatin 85 mg/m² tiêm tĩnh mạch vào ngày 1
– Lenvatinib 8 mg uống mỗi ngày một lần

Khả năng cắt bỏ khối u được đánh giá lại sau mỗi ba chu kỳ bởi đội ngũ đa ngành. Bệnh nhân đủ điều kiện cho cắt bỏ R0 tiếp tục phẫu thuật. Những người vẫn không thể cắt bỏ sau sáu chu kỳ tiếp tục điều trị bảo trì với Tislelizumab và Lenvatinib cho đến một năm điều trị, tiến triển, độc tính hoặc các lý do khác do nhà nghiên cứu xác định. Điểm cuối chính là tỷ lệ cắt bỏ R0.

Kết quả chính

Từ tháng 12 năm 2021 đến tháng 7 năm 2023, 52 bệnh nhân được sàng lọc, và 41 được đăng ký và điều trị. Đặc điểm cơ bản bao gồm tuổi trung bình là 58, với phân bố giới tương đối cân bằng. Số chu kỳ GOLP trung bình được thực hiện là ba.

– Chuyển đổi phẫu thuật: 28 trên 41 bệnh nhân (68%) đã trải qua phẫu thuật.
– Tỷ lệ cắt bỏ R0: 63% (26/41; KTC 47–78).
– Theo dõi trung bình: 19,5 tháng.

Hồ sơ an toàn:
– Tất cả bệnh nhân đều gặp ít nhất một sự cố bất lợi liên quan đến điều trị (TRAE).
– TRAEs cấp độ 3-4 xảy ra ở 49%, phổ biến nhất là giảm bạch cầu trung tính (34%).
– TRAEs nghiêm trọng xảy ra ở 10%, bao gồm giảm bạch cầu trung tính (7%) và giảm tiểu cầu (2%).
– Không có tử vong liên quan đến điều trị được báo cáo.

Tỷ lệ cắt bỏ R0 này cao hơn đáng kể so với các đối chứng lịch sử cho liệu pháp chuyển đổi trong bối cảnh này, cho thấy hoạt động chống khối u mạnh mẽ của phác đồ kết hợp.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu này đại diện cho một bước tiến có ý nghĩa trong lĩnh vực thách thức của ung thư đường mật không thể cắt bỏ. Sự kết hợp giữa ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (Tislelizumab) với liệu pháp chống hình thành mạch máu đích (Lenvatinib) và hóa trị độc tế bào (GEMOX) tận dụng các cơ chế bổ sung để cải thiện kiểm soát khối u. Tỷ lệ cắt bỏ R0 được quan sát so sánh thuận lợi với các phác đồ chuyển đổi trước đây và hỗ trợ việc tích hợp các phác đồ dựa trên liệu pháp miễn dịch trong các mô hình điều trị BTC.

Tuy nhiên, như một nghiên cứu giai đoạn 2 đơn nhánh, các kết luận so sánh quyết định đang chờ các thử nghiệm ngẫu nhiên. Mẫu nhỏ và chỉ tuyển chọn bệnh nhân Trung Quốc có thể hạn chế tính tổng quát. Giám sát chặt chẽ giảm tạo máu và các độc tính khác vẫn là quan trọng. Các nghiên cứu trong tương lai cũng nên làm rõ thời gian tối ưu và thứ tự điều trị và khám phá các dấu hiệu dự đoán.

Kết luận

Nghiên cứu giai đoạn 2 ZSAB-TransGOLP chứng minh rằng liệu pháp chuyển đổi với Tislelizumab, Lenvatinib và GEMOX khả thi, an toàn và dẫn đến tỷ lệ cắt bỏ R0 hứa hẹn cao trong số bệnh nhân mắc ung thư đường mật không thể cắt bỏ giai đoạn tiến triển. Cách tiếp cận này có tiềm năng tăng tỷ lệ bệnh nhân BTC đủ điều kiện cho phẫu thuật có thể chữa khỏi và cải thiện kết quả lâu dài. Cần có các nghiên cứu ngẫu nhiên lớn hơn và theo dõi lâu hơn để xác nhận những phát hiện này và tối ưu hóa lựa chọn bệnh nhân.

Tài trợ và Đăng ký Thử nghiệm Lâm sàng

Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi Chương trình Lãnh đạo Nghiên cứu Học thuật Thượng Hải, Chương trình Nghiên cứu Liên hợp Bệnh Chuyên khoa Quận Xuhui, Dự án Nghiên cứu Lâm sàng Đặc biệt của Ủy ban Y tế Thượng Hải, Quỹ Khoa học Hậu tiến sĩ Trung Quốc, Dự án Khoa học và Công nghệ Trọng điểm Quốc gia Trung Quốc, Chương trình Hậu tiến sĩ Lâm sàng Xuất sắc của Bệnh viện Zhongshan thuộc Đại học Fudan, Quỹ Khoa học Tự nhiên Quốc gia Trung Quốc và Chương trình Thuyền buồm Thượng Hải. Thử nghiệm được đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT05156788) và hiện đang tiếp tục nhưng đã đóng cửa tuyển dụng.

Tài liệu tham khảo

Shi G, Huang X, Li X, Liang F, Gao Q, Zhang D, Lu J, Ji Y, Hu Z, Chen Y, Qiu S, Yi Y, Zhu X, Sun H, Shi Y, Peng M, Wang X, Huang C, Ding Z, He Y, Shen Y, Xu Y, Xiao Y, Hu J, Zhou J, Fan J. Liệu pháp chuyển đổi với Tislelizumab cộng Lenvatinib và GEMOX trong ung thư đường mật không thể cắt bỏ giai đoạn tiến triển (ZSAB-TransGOLP): Một nghiên cứu giai đoạn 2 tiền cứu đa trung tâm. Lancet Oncol. 2025 Oct;26(10):1334-1345. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00376-6. Epub 2025 Aug 29. PMID: 40889502.