Phác đồ ba thuốc với Tiragolumab và Atezolizumab cho thấy đáp ứng vượt trội trong điều trị đầu tiên ung thư thực quản: Thử nghiệm MORPHEUS-EC

Nổi bật

Bổ sung Tiragolumab, một kháng thể đơn dòng chống TIGIT, vào Atezolizumab và hóa trị liệu đã đạt được tỷ lệ đáp ứng khách quan xác nhận (ORR) là 67,7%, so với 53,8% cho Atezolizumab cộng hóa trị liệu và 47,8% cho hóa trị liệu đơn thuần.

Kết hợp ba thuốc duy trì được hồ sơ an toàn có thể quản lý, với các sự cố bất lợi mức độ 3-4 xảy ra ở tỷ lệ tương tự như nhóm đôi và hóa trị liệu đơn thuần (79% so với 80% và 74%, tương ứng).

Các kết quả từ thử nghiệm MORPHEUS-EC cung cấp bằng chứng lâm sàng mạnh mẽ cho việc ức chế kép đường TIGIT và PD-L1 trong điều trị đầu tiên ung thư thực quản tiến triển.

Giới thiệu và gánh nặng bệnh tật

Ung thư thực quản vẫn là một trong những khối u ác tính nguy hiểm nhất của hệ tiêu hóa, đặc trưng bởi tỷ lệ tử vong cao và ít lựa chọn điều trị ở giai đoạn tiến triển. Trong nhiều thập kỷ, hóa trị liệu dựa trên bạch kim đã là nền tảng chính của điều trị đầu tiên cho bệnh không thể phẫu thuật hoặc di căn. Mặc dù việc tích hợp gần đây các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch nhắm vào con đường programmed death-1 (PD-1) hoặc programmed death-ligand 1 (PD-L1) đã cải thiện kết quả sống sót, nhiều bệnh nhân vẫn không hưởng lợi lâu dài hoặc cuối cùng bị tiến triển bệnh. Có nhu cầu cấp thiết về các phác đồ điều trị mới có thể khắc phục sự đề kháng nguyên phát và thứ phát đối với các phác đồ miễn dịch hiện tại.

Tế bào T immunoreceptor với miền immunoglobulin và ITIM (TIGIT) đã nổi lên như một thụ thể đồng ức chế hứa hẹn. TIGIT được biểu hiện trên tế bào T hoạt hóa và tế bào giết tự nhiên (NK) và hoạt động như một phanh đối với hệ thống miễn dịch, tương tự như PD-1/PD-L1. Bằng chứng tiền lâm sàng cho thấy việc chặn đồng thời TIGIT và PD-L1 có thể tăng cường đồng thời hoạt động của tế bào T và khôi phục miễn dịch chống khối u. Thử nghiệm MORPHEUS-EC được thiết kế để đánh giá sự đồng thuận này trong môi trường lâm sàng cho bệnh nhân chưa được điều trị mắc ung thư thực quản tiến triển.

Thiết kế nghiên cứu MORPHEUS-EC

MORPHEUS-EC (NCT03281369) là một nghiên cứu đa quốc gia, ngẫu nhiên, mở, hình thức ô dù giai đoạn 1b/2 được thực hiện tại 20 địa điểm quốc tế, bao gồm Đài Loan, Hàn Quốc, Úc, Israel, Vương quốc Anh và Hoa Kỳ. Thiết kế đa cánh này cho phép đánh giá nhanh chóng các phác đồ kết hợp khác nhau so với các phác đồ tiêu chuẩn.

Nghiên cứu đã tuyển dụng 152 bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên mắc ung thư thực quản tiến triển không thể phẫu thuật hoặc di căn chưa được điều trị. Các tiêu chí bao gồm chính bao gồm trạng thái hoạt động Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) là 0 hoặc 1. Bệnh nhân được ngẫu nhiên phân vào một trong ba nhóm:

Nhóm thí nghiệm: Tiragolumab + Atezolizumab + Hóa trị liệu

Bệnh nhân nhận Tiragolumab (600 mg tiêm tĩnh mạch) cộng Atezolizumab (1200 mg tiêm tĩnh mạch) kết hợp với hóa trị liệu nền tảng gồm cisplatin (80 mg/m2) và fluorouracil (800 mg/m2 mỗi 24 giờ từ ngày 1-5) mỗi 21 ngày.

Nhóm đối chứng: Atezolizumab + Hóa trị liệu

Bệnh nhân nhận Atezolizumab (1200 mg tiêm tĩnh mạch) và hóa trị liệu nền tảng tương tự mỗi 21 ngày.

Nhóm đối chứng: Hóa trị liệu đơn thuần

Bệnh nhân nhận cisplatin và fluorouracil đơn thuần trong chu kỳ 21 ngày.

Mục tiêu chính của nghiên cứu là tỷ lệ đáp ứng khách quan xác nhận (ORR) theo tiêu chí đánh giá đáp ứng trong khối u rắn (RECIST) phiên bản 1.1 do nhà nghiên cứu đánh giá. Các mục tiêu phụ bao gồm an toàn, thời gian sống không tiến triển (PFS) và thời gian sống còn (OS).

Kết quả hiệu quả: Cải thiện tỷ lệ đáp ứng khách quan

Từ tháng 6 năm 2020 đến tháng 11 năm 2022, thử nghiệm đã thành công trong việc ngẫu nhiên hóa 152 bệnh nhân. Phân bố dân số đáng chú ý, với 64% người tham gia là người châu Á và 33% là người da trắng, phản ánh gánh nặng bệnh tật trên toàn cầu. Hầu hết người tham gia (89%) là nam giới, phù hợp với dịch tễ học đã biết của ung thư thực quản.

Tại thời điểm cắt dữ liệu, kết quả mục tiêu chính rất đáng khích lệ cho bộ ba chứa TIGIT. Tỷ lệ đáp ứng khách quan xác nhận là 67,7% (KTC 54,7-79,1) trong nhóm Tiragolumab cộng Atezolizumab và hóa trị liệu. Ngược lại, ORR là 53,8% (KTC 41,0-66,3) trong nhóm Atezolizumab cộng hóa trị liệu và 47,8% (KTC 26,8-69,4) trong nhóm hóa trị liệu đơn thuần. Sự tăng ORR về mặt số học này cho thấy hiệu ứng cộng gộp đáng kể của Tiragolumab trong việc thu nhỏ khối u.

Thời gian theo dõi sống sót trung bình là khoảng 10,9 tháng cho nhóm bộ ba Tiragolumab và 11,4 tháng cho nhóm đôi Atezolizumab. Mặc dù nghiên cứu không chủ yếu được thiết kế để so sánh sống sót dài hạn, nhưng các tín hiệu hoạt động lâm sàng sớm đã hỗ trợ chuyển sang các nghiên cứu xác nhận giai đoạn 3 lớn hơn. Độ sâu của đáp ứng và sự bền vững của các đáp ứng này hiện đang được điều tra thêm khi thử nghiệm tiếp tục.

Hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp

An toàn khi kết hợp nhiều chất ức chế miễn dịch với hóa trị liệu độc hại là mối quan tâm hàng đầu của các bác sĩ lâm sàng. Trong MORPHEUS-EC, tỷ lệ xảy ra sự cố bất lợi (AEs) tương đối nhất quán giữa ba nhóm điều trị, cho thấy việc bổ sung Tiragolumab không dẫn đến tăng độc tính cấm kỵ.

Sự cố bất lợi mức độ 3-4 được báo cáo ở 79% bệnh nhân trong nhóm bộ ba Tiragolumab, 80% trong nhóm đôi Atezolizumab và 74% trong nhóm hóa trị liệu. Sự cố bất lợi nghiêm trọng (SAEs) xảy ra ở 58%, 51% và 48% bệnh nhân, tương ứng. Các sự cố bất lợi liên quan đến điều trị phổ biến nhất trong tất cả các nhóm là tiêu hóa, cụ thể là buồn nôn (từ 72% đến 78%) và giảm cảm giác thèm ăn (từ 43% đến 47%). Quan trọng là, không có cái chết liên quan đến điều trị nào được báo cáo trong bất kỳ nhóm nào, cho thấy rằng phác đồ ba thuốc có thể quản lý được trong môi trường lâm sàng được giám sát chặt chẽ.

Sự cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAEs), đặc biệt đối với chất ức chế điểm kiểm tra, đã được quan sát nhưng thường phù hợp với hồ sơ an toàn đã biết của Atezolizumab và Tiragolumab. Các bác sĩ quản lý bệnh nhân này nên luôn cảnh giác trước các dấu hiệu viêm phổi, viêm đại tràng hoặc rối loạn nội tiết, là điển hình cho loại điều trị này.

Nghĩa lâm sàng và hiểu biết cơ chế

Kết quả của MORPHEUS-EC đóng góp đáng kể vào sự tiến triển của mô hình “ức chế điểm kiểm tra kép” trong điều trị khối u. Lý do để nhắm vào TIGIT cùng với PD-L1 dựa trên cảnh quan miễn dịch phức tạp của vi môi trường khối u. Các khối u thực quản thường biểu hiện mức độ cao của PVR (receptor poliovirus, còn được gọi là CD155), là ligand chính của TIGIT. Khi TIGIT liên kết với PVR, nó ức chế hoạt động của tế bào T và tế bào NK. Bằng cách chặn cả TIGIT và PD-L1, liệu pháp này hiệu quả loại bỏ hai tín hiệu ức chế chính, có thể dẫn đến cuộc tấn công miễn dịch mạnh mẽ và bền vững hơn chống lại tế bào ung thư.

Thử nghiệm cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của nền tảng hóa trị liệu. Hóa trị liệu có thể gây ra