Nhấn mạnh
– Một nghiên cứu kết nối miễn dịch giai đoạn 3, không ngẫu nhiên (NCT05513053) đã so sánh đáp ứng miễn dịch của một liều vắc-xin cúm tetravalent tái tổ hợp (RIV4) ở độ tuổi 9-17 so với độ tuổi 18-49 trong mùa cúm bán cầu bắc 2022-23.
– Tỷ lệ tiêu đề trung bình hình học (GMT) ức chế hồng cầu (HAI) cho tất cả bốn chủng đều đạt tiêu chuẩn không thua kém đã được xác định trước; sự khác biệt trong tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh cũng nhất quán với không thua kém cho mỗi chủng.
– Các phản ứng địa phương và toàn thân được yêu cầu trong vòng 7 ngày được báo cáo ít thường xuyên hơn ở trẻ em/thanh thiếu niên so với người lớn; không có sự cố bất lợi nghiêm trọng hoặc tử vong liên quan đến vắc-xin nào được báo cáo.
Nền tảng
Cúm theo mùa gây ra bệnh tật đáng kể ở các nhóm tuổi, và trẻ em có thể vừa chịu gánh nặng bệnh tật trực tiếp và vừa đóng vai trò là ampli của việc lây truyền cộng đồng. tiêm chủng vẫn là nền tảng của việc phòng ngừa cúm. Vắc-xin cúm hemagglutinin (HA) tái tổ hợp được sản xuất mà không cần truyền qua trứng, tránh các thay đổi thích nghi với trứng trong HA có thể làm giảm sự phù hợp kháng nguyên, đặc biệt là đối với chủng A(H3N2). RIV4 (vắc-xin cúm tetravalent tái tổ hợp) được cấp phép cho người lớn ở nhiều khu vực, nhưng dữ liệu hỗ trợ sử dụng ở trẻ em còn hạn chế.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một nghiên cứu kết nối miễn dịch giai đoạn 3, mở nhãn, không ngẫu nhiên được thực hiện tại 36 trung tâm trên khắp châu Âu và Hoa Kỳ trong mùa cúm bán cầu bắc 2022-23 (ClinicalTrials.gov NCT05513053). Mục tiêu là chứng minh rằng đáp ứng miễn dịch của một liều RIV4 ở đối tượng từ 9-17 tuổi không thua kém so với người lớn từ 18-49 tuổi.
Đối tượng
Người tham gia khỏe mạnh từ 9-49 tuổi đã được tuyển chọn. Tiêu chí loại trừ chính bao gồm việc nhận vắc-xin cúm trong 6 tháng trước khi đăng ký và việc nhận các vắc-xin khác trong 4 tuần trước hoặc sau khi tiêm chủng (vắc-xin COVID-19 được phép nếu được tiêm ít nhất 2 tuần trước hoặc sau khi đăng ký). Nghiên cứu đã tuyển chọn 1,308 người tham gia; 1,299 người đã nhận vắc-xin nghiên cứu (641 người từ 9-17 tuổi; 658 người từ 18-49 tuổi).
Can thiệp và theo dõi
Tất cả người tham gia đều nhận một liều RIV tetravalent và được theo dõi đến ngày 181 với các buổi thăm vào ngày 9, 29 và 181. Mẫu máu để đánh giá khả năng miễn dịch được lấy ở cơ sở và ngày 29. Dữ liệu về độ an toàn được thu thập trong suốt thời gian nghiên cứu, bao gồm các phản ứng được yêu cầu trong vòng 7 ngày sau khi tiêm chủng.
Điểm cuối và tiêu chí thống kê
Kết quả chính liên quan đến khả năng miễn dịch được đánh giá bằng các xét nghiệm ức chế hồng cầu (HAI) vào ngày 29: (1) Tỷ lệ GMT (trẻ em/người lớn) cho mỗi chủng vắc-xin, với không thua kém được xác định là giới hạn dưới của khoảng tin cậy hai bên 95% > 0.667; và (2) Sự khác biệt trong tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh, với không thua kém được xác định là giới hạn dưới của khoảng tin cậy hai bên 95% ≥ -10% cho mỗi chủng. Các điểm cuối về độ an toàn bao gồm các phản ứng địa phương và toàn thân được yêu cầu, các sự cố bất lợi không được yêu cầu, các sự cố bất lợi nghiêm trọng (SAEs), và các sự cố bất lợi đặc biệt quan tâm trong suốt thời gian theo dõi.
Kết quả chính
Đặc điểm của người tham gia
Trong số 1,308 người tham gia được đăng ký, độ tuổi trung bình là 13.0 tuổi (SD 2.5) ở nhóm 9-17 tuổi và 34.3 tuổi (SD 9.2) ở nhóm 18-49 tuổi. Tổng thể, 54% là nữ. Đội ngũ chủ yếu là người da trắng (77%), với 19% người da đen hoặc gốc Phi; 11% được xác định là người Hispanic hoặc Latino.
Khả năng miễn dịch
Trong tập phân tích theo giao thức, tỷ lệ GMT HAI (trẻ em/người lớn) vào ngày 29 là:
- A/H1N1: 2.0 (95% CI 1.7-2.3)
- A/H3N2: 3.3 (95% CI 2.8-3.9)
- B/Victoria: 1.6 (95% CI 1.4-1.8)
- B/Yamagata: 1.2 (95% CI 1.1-1.4)
Tất cả các giới hạn dưới của tỷ lệ GMT đều vượt xa ngưỡng không thua kém 0.667, cho thấy phản ứng miễn dịch mạnh hơn hoặc ít nhất là tương đương ở độ tuổi 9-17 so với người lớn.
Sự khác biệt trong tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh (trẻ em trừ đi người lớn) vào ngày 29 là:
- A/H1N1: 1.9% (95% CI -2.8 đến 6.6)
- A/H3N2: -0.6% (95% CI -4.4 đến 3.2)
- B/Victoria: 3.3% (95% CI -1.6 đến 8.1)
- B/Yamagata: 14.3% (95% CI 9.2 đến 19.3)
Tất cả các giới hạn dưới đều ≥ -10%, đáp ứng tiêu chuẩn không thua kém đã được xác định trước. Đặc biệt, sự khác biệt trong tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh của B/Yamagata có lợi cho nhóm trẻ em với biên độ lâm sàng đáng kể, cho thấy tỷ lệ chuyển hóa huyết thanh cao hơn ở thanh thiếu niên.
Độ an toàn và phản ứng
Hồ sơ độ an toàn giữa các nhóm tuổi là tương đối giống nhau. Các phản ứng địa phương và toàn thân được yêu cầu trong vòng 7 ngày sau khi tiêm chủng được báo cáo ở 44% (274/618; 95% CI 40-48) trẻ em/thanh thiếu niên và 53% (336/635; 95% CI 49-57) người lớn – tần suất thấp hơn ở nhóm trẻ hơn. Không có sự cố bất lợi nghiêm trọng, tử vong, hoặc sự cố bất lợi đặc biệt quan tâm nào được báo cáo trong suốt thời gian nghiên cứu.
Bình luận và diễn giải chuyên gia
Nghiên cứu kết nối miễn dịch này chứng minh rằng một liều RIV4 tạo ra các đáp ứng HAI mạnh mẽ ở độ tuổi 9-17 không thua kém – và ở một số điểm cuối thì vượt trội – so với đáp ứng ở độ tuổi 18-49. Các tỷ lệ GMT lớn hơn cho A(H3N2) và A(H1N1) nhất quán với khả năng miễn dịch cao của HA được cung cấp bởi công nghệ tái tổ hợp, tránh các thay đổi kháng nguyên thích nghi với trứng có thể làm giảm đáp ứng đối với một số chủng.
Điểm mạnh
- Mẫu đa trung tâm lớn với tỷ lệ tiêm chủng cao và theo dõi gần như hoàn chỉnh cho điểm cuối khả năng miễn dịch chính.
- Các tiêu chuẩn không thua kém được xác định trước rõ ràng và các xét nghiệm HAI tiêu chuẩn được thực hiện ở cơ sở và ngày 29.
- Giám sát độ an toàn đến 6 tháng tăng cường sự tự tin về độ dung nạp trung hạn.
Hạn chế và xem xét
- Thiết kế kết nối miễn dịch mở nhãn, không ngẫu nhiên: mặc dù phù hợp cho việc kết nối quy định, nó không cung cấp bằng chứng về hiệu quả lâm sàng (bảo vệ chống lại cúm được xác nhận bằng phòng thí nghiệm) ở trẻ em.
- Tiêu đề HAI là đại diện của sự bảo vệ; mối tương quan của chúng với hiệu quả lâm sàng có thể thay đổi theo độ tuổi và chủng, đặc biệt là đối với A(H3N2).
- Nghiên cứu loại trừ các độ tuổi trẻ em nhỏ hơn (<9 tuổi) và trẻ em đã nhận vắc-xin cúm trong 6 tháng trước đó; do đó, kết quả không thể áp dụng cho trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ hoặc trẻ em chưa tiêm chủng ở độ tuổi nhỏ hơn có thể cần một loạt tiêm chủng chính hai liều.
- Đại diện dân tộc nghiêng về người da trắng; hiệu quả và độ an toàn của nhóm phụ thuộc vào dân số đa dạng cần được đánh giá tiếp tục.
- Tài trợ từ ngành công nghiệp (Sanofi) được công bố; giám sát độc lập sau khi cấp phép và các nghiên cứu hiệu quả thực tế là quan trọng để xác nhận các kết quả này.
Ý nghĩa quy định và lâm sàng
Kết nối miễn dịch là con đường quy định được chấp nhận để mở rộng chỉ định khi các thử nghiệm hiệu quả trực tiếp không thực tế, miễn là quần thể tham chiếu người lớn có hiệu quả đã được thiết lập. Khả năng miễn dịch không thua kém mạnh mẽ và hồ sơ độ an toàn có thể chấp nhận được ở độ tuổi 9-17 hỗ trợ việc xem xét của cơ quan quản lý để mở rộng chỉ định RIV4 cho trẻ em. Trước khi sử dụng thường xuyên cho trẻ em, các cơ quan có thể yêu cầu thêm dữ liệu về các độ tuổi nhỏ hơn, lịch tiêm chủng hai liều cho trẻ em chưa tiêm chủng, phối hợp với các vắc-xin trẻ em thông thường, và giám sát hiệu quả và độ an toàn sau thị trường.
Các điểm cần lưu ý thực tế cho bác sĩ lâm sàng và nhà hoạch định chính sách
– Dữ liệu cho thấy RIV4 kích thích các phản ứng kháng thể mạnh mẽ ở thanh thiếu niên và trẻ em lớn hơn, với ít phản ứng ngắn hạn được yêu cầu hơn so với người lớn.
– Bác sĩ lâm sàng nên lưu ý rằng kết nối miễn dịch hỗ trợ sự tương đương khả năng miễn dịch nhưng không thay thế cho dữ liệu hiệu quả lâm sàng; việc theo dõi và đánh giá hiệu quả thực tế sẽ quan trọng nếu việc sử dụng cho trẻ em được chấp thuận.
– Các chương trình y tế công cộng đánh giá các lựa chọn tiêm chủng cúm cho trẻ em nên cân nhắc các lợi ích lý thuyết của vắc-xin tái tổ hợp (không có sự thích nghi với trứng, có thể cải thiện sự phù hợp cho H3N2) so với khả năng có sẵn địa phương, chi phí, và hiệu suất đã được thiết lập của các vắc-xin dựa trên trứng hoặc tế bào hiện tại.
Kết luận
Nghiên cứu kết nối miễn dịch giai đoạn 3 (NCT05513053) này đã phát hiện ra rằng một liều vắc-xin cúm tetravalent tái tổ hợp gây ra các đáp ứng HAI ở độ tuổi 9-17 không thua kém so với độ tuổi 18-49, với hồ sơ độ an toàn có thể chấp nhận được và ít phản ứng được yêu cầu hơn ở nhóm trẻ hơn. Những kết quả này cung cấp một cơ sở miễn dịch vững chắc cho việc xem xét quy định của RIV4 ở thanh thiếu niên và trẻ em lớn hơn, đồng thời nhấn mạnh nhu cầu về thêm dữ liệu về các độ tuổi nhỏ hơn, hiệu quả lâm sàng, và độ an toàn thực tế.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Tài trợ: Sanofi.
Identifier ClinicalTrials.gov: NCT05513053.
Tham khảo
Folegatti PM, Pepin S, Tabar C, Fries K, Talanova O, See S, Essink B, Bertoch T, Drazan D, Natalini Martínez S, Konieczny M, Kaas‑Leach K, De Bruijn I. Đánh giá so sánh khả năng miễn dịch và độ an toàn của vắc-xin cúm tái tổ hợp ở trẻ em, thanh thiếu niên và người lớn: Kết quả từ một nghiên cứu kết nối miễn dịch giai đoạn 3, mở nhãn, không ngẫu nhiên. Lancet Infect Dis. 2025 Oct;25(10):1097‑1105. doi: 10.1016/S1473‑3099(25)00153‑7. Epub 2025 May 21. PMID: 40412421.
ClinicalTrials.gov. Nghiên cứu RIV4 ở Người Tham Gia Độ Tuổi 9-49. NCT05513053. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05513053