Nhắm đích Galectin-1 để giảm tình trạng tăng viêm do bạch cầu đơn nhân trong tân sinh tăng sinh tủy xương

Điểm nổi bật

1. Biểu hiện của Galectin-1 (Gal-1) tăng rõ rệt trong bạch cầu đơn nhân từ bệnh nhân mắc tân sinh tăng sinh tủy xương (myeloproliferative neoplasms, MPNs) và các mô hình chuột tương ứng.
2. Gal-1 làm tăng sản xuất các cytokine viêm qua trung gian bạch cầu đơn nhân bằng cách hoạt hóa thụ thể giống Toll 4 (toll-like receptor 4, TLR4) và các đường truyền tín hiệu NF-κB ở hạ lưu.
3. Ức chế hoặc bất hoạt di truyền Gal-1 giúp làm giảm các biểu hiện bệnh lý chủ chốt của MPNs, bao gồm tăng bạch cầu, lách to và huyết khối.
4. Nhắm đích Gal-1 là một chiến lược điều trị mới nhằm giảm tình trạng tăng viêm do bạch cầu đơn nhân trong MPNs.

Bối cảnh nghiên cứu

Tân sinh tăng sinh tủy xương (myeloproliferative neoplasms, MPNs) là một nhóm bệnh ác tính huyết học đặc trưng bởi sự tăng sinh dòng vô tính của các tế bào thuộc dòng tủy, thường đi kèm với viêm toàn thân, nồng độ cytokine tăng cao và nguy cơ huyết khối. Mặc dù đã có những tiến bộ trong việc hiểu các đột biến thúc đẩy bệnh như JAK2, MPL và CALR, các cơ chế nuôi dưỡng tình trạng viêm và rối loạn miễn dịch trong MPNs vẫn chưa được làm sáng tỏ đầy đủ. Bạch cầu đơn nhân ngày càng được công nhận là những trung gian tế bào then chốt của viêm trong MPNs, nhưng các tác nhân phân tử điều hòa trạng thái tăng viêm của chúng vẫn chưa được xác định rõ. Galectin là một họ protein gắn β-galactoside, tham gia vào tương tác tế bào – tế bào, điều hòa miễn dịch và sinh học ung thư. Rối loạn điều hòa galectin và bất thường glycosyl hóa protein đã được ghi nhận trong nhiều loại ác tính; tuy nhiên, vai trò cụ thể của chúng trong sinh bệnh học MPNs vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ. Nghiên cứu này khảo sát sự đóng góp của Galectin-1 (Gal-1) đối với tình trạng viêm do bạch cầu đơn nhân trong MPNs và đánh giá tiềm năng điều trị của nó.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này sử dụng nhiều phương pháp thực nghiệm đa dạng để khảo sát vai trò của Gal-1 trong MPNs. Giải trình tự RNA đơn bào (single-cell RNA sequencing, scRNA-seq) được thực hiện trên các mẫu từ bệnh nhân MPN người và mô hình MPN trên chuột để phân tích hồ sơ biểu hiện gen galectin trên các quần thể tế bào tạo máu, tập trung vào bạch cầu đơn nhân. Các thuật toán truyền thông tin giữa tế bào – tế bào được áp dụng nhằm dự đoán các con đường tín hiệu liên quan đến galectin như tín hiệu đầu vào và đầu ra. Phân tích bằng khối phổ tế bào (mass cytometry) đánh giá đáp ứng cytokine trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi khi được phơi nhiễm ex vivo với Gal-1 tái tổ hợp (recombinant Gal-1, rGal-1). Ngoài ra, các nghiên cứu cơ chế bao gồm mô hình hóa protein ba chiều và xét nghiệm đồng miễn dịch kết tủa (coimmunoprecipitation) để xác định tương tác giữa Gal-1 và thụ thể giống Toll 4 (toll-like receptor 4, TLR4). Xét nghiệm báo cáo NF-κB đánh giá sự hoạt hóa tín hiệu ở hạ lưu. Vai trò in vivo của Gal-1 được khảo sát bằng mô hình MPN ở chuột do MPLW515L thúc đẩy, với bất hoạt Lgals1 bằng di truyền. Các thí nghiệm in vivo bổ sung đánh giá tác động của ức chế Gal-1 lên viêm và huyết khối bằng các mô hình gây bởi carrageenan.

Kết quả chính

Gia tăng gen galectin trong bạch cầu đơn nhân MPN: Phân tích transcriptome đơn bào cho thấy sự làm giàu đáng kể của các gen thuộc họ galectin, đặc biệt là LGALS1 mã hóa Galectin-1, một cách chọn lọc trong bạch cầu đơn nhân từ bệnh nhân MPN và chuột MPLW515L. Điều này gợi ý vai trò đặc hiệu theo bạch cầu đơn nhân của Gal-1 trong môi trường viêm của MPN.

Bạch cầu đơn nhân là trung tâm truyền tín hiệu của galectin: Phân tích tính toán về truyền thông tin giữa tế bào – tế bào nhấn mạnh bạch cầu đơn nhân là các nút trung tâm quan trọng của tín hiệu gian bào do galectin trung gian, trong đó Gal-1 đóng vai trò nổi bật cả như một phân tử hoạt hóa và phân tử đáp ứng trong quần thể bạch cầu đơn nhân.

Gal-1 tái tổ hợp làm tăng tiết cytokine tiền viêm: Khi các bạch cầu đơn nhân người nguyên phát—được phân lập từ máu bệnh nhân MPN—được tiếp xúc với Gal-1 tái tổ hợp, đã ghi nhận sự tăng rõ rệt về phiên mã và tiết nhiều cytokine viêm, bao gồm TNF-α và IL-6. Đáng chú ý, tác động này có tính chọn lọc đối với bạch cầu đơn nhân, trong khi hầu như không gây cảm ứng cytokine ở các loại tế bào máu khác.

Đối thoại cơ chế giữa Gal-1 và TLR4: Mô hình hóa protein ba chiều kết hợp với đồng miễn dịch kết tủa đã xác nhận tương tác trực tiếp giữa Gal-1 và TLR4 trên bạch cầu đơn nhân. Ức chế dược lý TLR4 đã làm mất hiệu lực cảm ứng cytokine do Gal-1 trung gian, qua đó xác lập TLR4 là thụ thể then chốt trung gian cho các tín hiệu tiền viêm của Gal-1.

NF-κB là yếu tố hiệu ứng ở hạ lưu: Xét nghiệm báo cáo cho thấy sự gắn kết của Gal-1 hoạt hóa tín hiệu NF-κB trong bạch cầu đơn nhân theo cơ chế phụ thuộc TLR4, giải thích cho sự tăng biểu hiện phiên mã của các cytokine viêm.

Ý nghĩa in vivo trong mô hình chuột MPN: Xóa gen Lgals1 trong mô hình chuột MPLW515L làm giảm các đặc điểm điển hình của MPN, bao gồm giảm tăng bạch cầu, lách to và viêm toàn thân. Ức chế dược lý Gal-1 cũng làm giảm huyết khối và viêm do carrageenan gây ra, cho thấy tác dụng kháng viêm và kháng huyết khối rộng hơn.

An toàn và tính chọn lọc: Liệu pháp nhắm đích Gal-1 dường như điều hòa chọn lọc tình trạng viêm do bạch cầu đơn nhân mà không làm suy giảm rộng rãi các chức năng miễn dịch khác, gợi ý một chỉ số điều trị thuận lợi.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu toàn diện này xác định Galectin-1 là yếu tố thúc đẩy trung tâm của tình trạng tăng viêm ở bạch cầu đơn nhân trong MPNs, hoạt động thông qua tương tác với TLR4 và NF-κB. Việc làm rõ con đường này cung cấp cơ sở sinh học vững chắc cho việc nhắm đích Gal-1 trong MPNs, trong đó viêm góp phần vào tiến triển bệnh và nguy cơ huyết khối. Đáng chú ý, tác động chọn lọc của Gal-1 lên bạch cầu đơn nhân giải quyết một trục bệnh sinh quan trọng mà không gây ức chế miễn dịch không chọn lọc vốn có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Việc sử dụng công nghệ đơn bào, các xét nghiệm chức năng và mô hình in vivo nghiêm ngặt đã củng cố độ tin cậy và tính chuyển dịch lâm sàng của các phát hiện.

Các hạn chế bao gồm nhu cầu có thêm nghiên cứu lâm sàng để xác nhận hiệu quả và độ an toàn của các chất ức chế Gal-1 ở bệnh nhân MPN. Các nghiên cứu trong tương lai cũng nên khảo sát liệu việc phối hợp ức chế Gal-1 với các liệu pháp tiêu chuẩn, chẳng hạn như thuốc ức chế JAK, có tạo ra lợi ích hiệp đồng hay không. Ngoài ra, vai trò rộng của galectin trong cân bằng miễn dịch đòi hỏi phải theo dõi thận trọng các tác dụng ngoài mục tiêu tiềm tàng.

Kết luận

Galectin-1 tăng mạnh trong bạch cầu đơn nhân của MPN và hoạt động như một chất trung gian tiền viêm chủ chốt bằng cách hoạt hóa TLR4 và tín hiệu NF-κB ở hạ lưu. Vai trò của nó trong việc thúc đẩy tình trạng tăng viêm do bạch cầu đơn nhân góp phần vào sinh bệnh học và các biểu hiện lâm sàng của MPNs, bao gồm tăng bạch cầu, lách to và huyết khối. Nhắm đích Gal-1 là một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn và mang tính đổi mới nhằm giảm viêm và gánh nặng bệnh ở bệnh nhân MPN. Những phát hiện này mở đường cho việc phát triển lâm sàng trong tương lai của các chất ức chế Gal-1 như liệu pháp hỗ trợ nhằm cải thiện kết cục trong MPNs.

Quỹ tài trợ và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu gốc được công bố trên Blood (2026) với tiêu đề “Galectin-1 fuels monocyte hyperinflammation and is a novel therapeutic target in myeloproliferative neoplasms” (PMID: 42345360). Nguồn tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng không được nêu rõ trong phần tóm tắt, nhưng có thể được đề cập trong bài báo toàn văn hoặc các cơ sở dữ liệu liên quan.

Tài liệu tham khảo

He F, Lin S, Kong T, et al. Galectin-1 fuels monocyte hyperinflammation and is a novel therapeutic target in myeloproliferative neoplasms. Blood. 2026 Sep 24;148(13):1708-1722. PMID: 42345360.
Barosi G, et al. Contemporary pathogenesis and treatment of myeloproliferative neoplasms. Blood Rev. 2020;43:100680.
Tefferi A, Vainchenker W. Myeloproliferative neoplasms: molecular pathophysiology, essential clinical understanding, and treatment strategies. J Clin Oncol. 2011;29(5):573-582.
Rabinovich GA, et al. Emerging roles for galectins in inflammation and immunity. Nat Rev Immunol. 2007;7(6):397-409.
Mancini L, et al. Toll-like receptor 4 signaling in hematological malignancies. Mediators Inflamm. 2015;2015:152815.