Bổ sung tiền sinh chất tiền sinh không ngăn ngừa được bệnh chàm dị ứng ở trẻ sơ sinh có nguy cơ cao: Những hiểu biết từ Thử nghiệm PREGRALL

Giới thiệu: Cuộc tìm kiếm phòng ngừa chính trong bệnh dị ứng

Bệnh chàm dị ứng (AD) là một trong những bệnh viêm da mãn tính phổ biến nhất ở trẻ em, thường là bước đầu tiên trong quá trình gọi là hành trình dị ứng hướng tới hen suyễn và viêm mũi dị ứng. Mặc dù đã có tiến bộ trong điều trị bôi và toàn thân, cộng đồng y tế vẫn tập trung vào mục tiêu chính: phòng ngừa. Các bằng chứng mới đã lâu cho thấy hệ vi sinh đường ruột trong thời kỳ đầu đời đóng vai trò quan trọng trong sự trưởng thành của hệ miễn dịch. Điều này dẫn đến giả thuyết rằng việc điều chỉnh hệ vi sinh của mẹ hoặc trẻ sơ sinh thông qua chất tiền sinh—carbohydrate không tiêu hóa được kích thích sự phát triển của vi khuẩn có lợi—có thể gây ra khả năng chịu đựng miễn dịch và ngăn ngừa các bệnh dị ứng.

Mặc dù việc bổ sung chất tiền sinh sau sinh đã được nghiên cứu rộng rãi, giai đoạn tiền sinh ngày càng được công nhận là một cửa sổ quan trọng để kích thích miễn dịch. Các mô hình tiền lâm sàng trước đây đã chỉ ra rằng việc mẹ sử dụng galacto-oligosaccharide (GOS) và inulin có thể làm giảm nguy cơ dị ứng thực phẩm ở con. Tuy nhiên, việc chuyển đổi những kết quả này vào thực hành lâm sàng đòi hỏi các thử nghiệm lâm sàng nghiêm ngặt. Thử nghiệm PREGRALL được thiết kế để giải quyết khoảng cách cụ thể này: liệu việc can thiệp chất tiền sinh tiền sinh có bảo vệ trẻ sơ sinh có nguy cơ cao khỏi phát triển bệnh chàm dị ứng không?

Những điểm nổi bật

Các điểm nổi bật sau tóm tắt các kết quả cốt lõi của nghiên cứu PREGRALL:

• Việc bổ sung GOS/inulin cho mẹ bắt đầu từ tuần thứ 20 của thai kỳ không làm giảm tỷ lệ mắc bệnh chàm dị ứng ở trẻ sơ sinh có nguy cơ cao vào tuổi một.
• Nghiên cứu không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về mức độ nghiêm trọng của bệnh (điểm số SCORAD), chất lượng cuộc sống hoặc tỷ lệ mắc các tình trạng dị ứng khác giữa nhóm chất tiền sinh và nhóm giả dược.
• Phân tích nhóm phụ cho thấy các yếu tố như phương thức sinh nở và tình trạng cho con bú không thay đổi hiệu quả kém của can thiệp chất tiền sinh.
• Thử nghiệm nhấn mạnh sự khác biệt đáng kể giữa các mô hình tiền lâm sàng (động vật) thành công và kết quả lâm sàng ở người trong bối cảnh điều chỉnh miễn dịch tiền sinh.

Thiết kế và phương pháp nghiên cứu

Thử nghiệm PREGRALL là một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, đối chứng giả dược được thực hiện tại nhiều cơ sở ở Pháp từ tháng 2 năm 2018 đến tháng 4 năm 2023. Nghiên cứu nhắm vào một dân số có nguy cơ cụ thể: phụ nữ mang thai có tiền sử được bác sĩ chẩn đoán mắc bệnh dị ứng, bao gồm hen suyễn, viêm mũi dị ứng, bệnh chàm dị ứng hoặc dị ứng thực phẩm.

Can thiệp và so sánh

Tổng cộng 376 phụ nữ mang thai được ngẫu nhiên hóa ở tuần thứ 20 của thời gian kinh nguyệt. Nhóm can thiệp (n = 188) nhận bổ sung hàng ngày chứa một hỗn hợp cụ thể của galacto-oligosaccharides (GOS) và inulin. Nhóm đối chứng (n = 188) nhận giả dược bao gồm maltodextrin. Việc bổ sung tiếp tục từ tuần thứ 20 của thai kỳ cho đến khi sinh.

Các điểm cuối và theo dõi

Điểm cuối chính là sự xuất hiện của bệnh chàm dị ứng được bác sĩ chẩn đoán ở trẻ vào 12 tháng tuổi. Các điểm cuối phụ bao gồm:

• Mức độ nghiêm trọng của AD được đánh giá bằng chỉ số Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD).
• Các biện pháp chất lượng cuộc sống của trẻ sơ sinh và mẹ.
• Tỷ lệ mắc dị ứng thực phẩm và triệu chứng dị ứng hô hấp.
• Cảm ứng với dị nguyên được đo bằng xét nghiệm chích da hoặc mức độ IgE cụ thể.
• An toàn và khả năng dung nạp của bổ sung chất tiền sinh ở phụ nữ mang thai.

Kết quả chính: Không có tác dụng bảo vệ

Kết quả của thử nghiệm PREGRALL rõ ràng không ủng hộ giả thuyết chính. Trong dân số điều trị theo ý định (ITT), sự xuất hiện của bệnh chàm dị ứng ở tuổi một gần như giống nhau giữa hai nhóm. Cụ thể, tỷ lệ cược (OR) cho sự phát triển của AD ở nhóm chất tiền sinh so với nhóm giả dược là 1.01 (KTC 95% 0.59–1.74; P = 0.97).

Mức độ nghiêm trọng của bệnh và cảm ứng

Bên cạnh tỷ lệ mắc bệnh đơn giản, các nhà nghiên cứu tìm kiếm bất kỳ dấu hiệu nào cho thấy chất tiền sinh có thể ít nhất giảm nhẹ mức độ nghiêm trọng của AD. Tuy nhiên, không có tác dụng như vậy được tìm thấy. Điểm số SCORAD, đo lường phạm vi và mức độ nghiêm trọng của tổn thương da, không có sự khác biệt đáng kể. Hơn nữa, tỷ lệ cảm ứng với các dị nguyên thực phẩm và môi trường thông thường tương tự giữa hai nhóm, cho thấy can thiệp không ảnh hưởng đến các con đường dị ứng IgE-medié trong năm đầu đời.

Phân tích nhóm phụ và an toàn

Các nhà nghiên cứu thực hiện các phân tích nhóm phụ khác nhau để xác định xem các nhóm cụ thể có thể hưởng lợi nhiều hơn không. Họ xem xét phương thức sinh nở (dương đạo vs. mổ lấy thai) và thời gian cho con bú, cả hai đều được biết là ảnh hưởng đến sự thuộc địa hóa đường ruột của trẻ sơ sinh. Không có yếu tố nào thay đổi kết quả chính. Trên một lưu ý tích cực, bổ sung chất tiền sinh được dung nạp tốt bởi phụ nữ mang thai, không có sự khác biệt đáng kể về sự cố không mong muốn so với giả dược maltodextrin.

Bình luận chuyên gia: Tại sao có sự tách rời?

Kết quả trung lập của thử nghiệm PREGRALL đặt ra những câu hỏi quan trọng cho các nhà nghiên cứu trong lĩnh vực miễn dịch học và dị ứng. Tại sao một can thiệp có hứa hẹn như vậy trong các nghiên cứu tiền lâm sàng lại thất bại trong một thử nghiệm lâm sàng được thiết kế tốt? Có thể có nhiều yếu tố liên quan.

Thời điểm và liều lượng

Một số chuyên gia đề xuất rằng việc bắt đầu bổ sung ở tuần thứ 20 của thai kỳ có thể quá muộn để thay đổi cơ bản trục miễn dịch mẹ-thai nhi. Thời kỳ đầu của tam cá nguyệt thứ hai là giai đoạn phát triển miễn dịch thai nhi nhanh chóng, và can thiệp sớm hơn—có thể ngay cả trước khi thụ thai—có thể cần thiết. Ngoài ra, liều lượng và tỷ lệ cụ thể của GOS/inulin sử dụng có thể không đủ để gây ra những thay đổi cần thiết trong hệ vi sinh đường ruột của mẹ để ảnh hưởng đến thai nhi qua các con đường chuyển hóa hoặc epigenetic.

Sự phức tạp của hệ vi sinh đường ruột người

Hệ sinh thái đường ruột người phức tạp đáng kể hơn so với động vật thí nghiệm. Các yếu tố như chế độ ăn, tiếp xúc môi trường và đa dạng vi sinh hiện có thay đổi rộng rãi giữa các đối tượng người, có thể làm loãng hiệu ứng của một can thiệp chất tiền sinh đơn lẻ. Ngoài ra, mặc dù chất tiền sinh thúc đẩy sự phát triển của vi khuẩn có lợi, chúng không giới thiệu các loài mới. Nếu mẹ thiếu các loài vi sinh cơ bản cần thiết để sản xuất các chất chuyển hóa điều hòa miễn dịch cụ thể (như axit béo chuỗi ngắn), chất tiền sinh có thể không hiệu quả.

Các thể bệnh chàm dị ứng

Bệnh chàm dị ứng là một bệnh đa dạng. Có thể chất tiền sinh chỉ ảnh hưởng đến các thể bệnh cụ thể của AD—như những thể bị thúc đẩy bởi sự rối loạn rào cản sớm hoặc các con đường cytokine cụ thể—mà có thể không được bắt gặp trong nhóm có nguy cơ cao này.

Kết luận: Đánh giá lại các chiến lược phòng ngừa

Thử nghiệm PREGRALL cung cấp bằng chứng chất lượng cao rằng việc bổ sung GOS/inulin cho mẹ trong nửa sau của thai kỳ không ngăn ngừa được bệnh chàm dị ứng ở trẻ sơ sinh có nguy cơ cao. Mặc dù những kết quả này đáng thất vọng cho những người đang tìm kiếm một can thiệp dinh dưỡng đơn giản, chúng rất quan trọng để tinh chỉnh cách tiếp cận của chúng ta đối với việc phòng ngừa dị ứng. Nghiên cứu xác nhận rằng chúng ta không thể trực tiếp áp dụng kết quả từ các mô hình động vật vào thực hành lâm sàng ở người mà không cần kiểm tra kỹ lưỡng.

Nghiên cứu trong tương lai có thể cần tập trung vào synbiotics (kết hợp chất tiền sinh và probiotics) hoặc các can thiệp vi sinh cá nhân hóa hơn dựa trên hồ sơ vi sinh cơ bản của mẹ. Hiện tại, các hướng dẫn lâm sàng để phòng ngừa AD nên tiếp tục tập trung vào các thực hành đã được thiết lập, chẳng hạn như việc sử dụng kem dưỡng ẩm và việc giới thiệu sớm các thực phẩm gây dị ứng, thay vì bổ sung chất tiền sinh tiền sinh thường xuyên.

Quỹ tài trợ và đăng ký lâm sàng

Thử nghiệm PREGRALL được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ Bộ Y tế Pháp (PHRC-N 2016). Thử nghiệm đã đăng ký tại ClinicalTrials.gov với số nhận diện NCT03183440.

Tài liệu tham khảo

1. Barbarot S, Aubert H, Boivin M, et al. Đánh giá việc bổ sung chất tiền sinh tiền sinh cho trẻ sơ sinh có nguy cơ dị ứng: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi PREGRALL. Br J Dermatol. 2026;194(3):441-449. doi:10.1093/bjd/ljaf414.
2. Hosea Blewett HJ, Cicalo MC, Holland CD, Field CJ. Lợi ích sức khỏe của triglycerides na-ive và chất tiền sinh trong việc phòng ngừa bệnh dị ứng. Nutrients. 2019;11(7):1530.
3. Hướng dẫn của Tổ chức Dị ứng Thế giới (WAO) về phòng ngừa dị ứng: Chất tiền sinh. World Allergy Organ J. 2016;9:1.
4. Boyle RJ, Ierodiakonou D, Khan T, et al. Chế độ ăn trong thai kỳ và sơ sinh và nguy cơ mắc bệnh dị ứng hoặc tự miễn: Một đánh giá hệ thống và meta-analyses. PLoS Med. 2018;15(4):e1002538.