Giới thiệu
U sợi giáp dạ dày (GISTs) là một nhóm đa dạng các khối u mesenchymal hiếm gặp, chủ yếu xuất hiện ở đường tiêu hóa. Trong số đó, subtype thiếu hụt dehydrogenase succinate (SDH) chiếm khoảng 5% đến 7,5% tổng số trường hợp GIST, chủ yếu ảnh hưởng đến thanh thiếu niên và người trẻ tuổi. Các khối u này thể hiện sự kháng thuốc cố hữu đối với các ức chế kinase tyrosine (TKI) chuẩn như imatinib, dẫn đến thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) chỉ 6 đến 10 tháng với các phương pháp điều trị thông thường. Những tiến bộ gần đây do Giáo sư Ruihua Xu và đồng nghiệp tại Đại học Sun Yat-sen đã tiết lộ những hướng điều trị đầy hứa hẹn với ức chế đa kinase mới olverembatinib, mang lại hy vọng mới cho những khối u khó điều trị này.
Thiết kế Nghiên cứu Lâm sàng và Nhóm Bệnh nhân
Được công bố vào ngày 4 tháng 11 năm 2025 trên tạp chí Signal Transduction and Targeted Therapy (IF 52,7), thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1b đầu tiên tập trung hoàn toàn vào GIST thiếu hụt SDH đã được báo cáo. Nghiên cứu này tuyển chọn 26 bệnh nhân đã thất bại trong các đợt điều trị TKI trước đó (bao gồm ít nhất hai loại TKI khác nhau trong hơn 60% trường hợp), đại diện cho nhóm lớn nhất của subtype khối u hiếm gặp này được nghiên cứu cho đến nay.
Nhóm điều trị bằng olverembatinib đã thể hiện tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là 23,1%, cùng với tỷ lệ lợi ích lâm sàng (CBR) ấn tượng là 84,6%. Đặc biệt, tất cả bệnh nhân đều duy trì tỷ lệ sống còn chung 100% sau một năm. Đáng chú ý nhất, thời gian sống không tiến triển trung bình đạt 25,7 tháng, tăng gấp đôi so với dữ liệu lịch sử, đánh dấu một bước đột phá đáng kể trong việc quản lý subtype GIST hiếm gặp này.
Nhận thức về Cơ chế: Tiết lộ Vai trò của Chuyển hóa Lipid
Một trong những khía cạnh đột phá của nghiên cứu này là làm sáng tỏ cơ chế chống khối u của olverembatinib vượt qua ức chế kinase cổ điển. Qua phân tích RNA toàn diện và định hình lipid, nghiên cứu đã tiết lộ rằng GIST thiếu hụt SDH trải qua tái lập chương trình chuyển hóa lipid sâu rộng. So với các khối u không thiếu hụt SDH, các khối u này có biểu hiện gen hấp thu lipid như CD36 và FABP4 tăng đáng kể, đi kèm với sự tích tụ đáng kể các giọt lipid trong tế bào.
Những phát hiện này cho thấy các tế bào khối u thiếu hụt SDH phụ thuộc rất nhiều vào lipid ngoại sinh để tồn tại, thực chất chúng trở thành “nghiện lipid”. Olverembatinib đã được chứng minh là giảm biểu hiện cụ thể của vận chuyển lipid CD36, hiệu quả phá vỡ nguồn cung năng lượng của khối u. Các thí nghiệm in vitro bổ sung đã xác nhận rằng các tế bào khối u thiếu hụt SDH được nuôi cấy trong điều kiện thiếu lipid nhạy cảm đáng kể với điều trị olverembatinib, nhấn mạnh tác động đa chiều của thuốc đối với chuyển hóa khối u.
Tác dụng Đồng thời Đa mục tiêu Đối với Tín hiệu Khối u
Bên cạnh việc điều chỉnh chuyển hóa lipid, olverembatinib thể hiện khả năng ức chế đa mục tiêu kinase mạnh mẽ. Nó hiệu quả ức chế các con đường quan trọng bao gồm các yếu tố gây hypoxia HIF-1α và HIF-2α, các thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR 1-3), và các thụ thể yếu tố tăng trưởng fibroblast (FGFR 1-4), với nồng độ ức chế nửa tối đa (IC50) dưới 0,6 nM cho các thành viên họ FGFR và VEGFR.
Trong các tế bào ung thư mà gen SDHB bị gõ ra—mô phỏng tình trạng thiếu hụt SDH—điều trị bằng olverembatinib đã dẫn đến tăng biểu hiện caspase-3 cắt, chỉ ra sự tăng cường apoptosis tế bào khối u. Tiếp cận đa chiều này nhấn mạnh khả năng mạnh mẽ của olverembatinib để tấn công tế bào khối u thông qua việc đồng thời phá vỡ các con đường sống sót, tạo mạch máu, và chuyển hóa.
An toàn Lâm sàng và Triển vọng Tương lai
Phân tích an toàn cho thấy olverembatinib nói chung được dung nạp tốt, với các tác dụng phụ chủ yếu giới hạn ở mức độ 1 và 2 (93,9% trường hợp), thường biểu hiện dưới dạng tăng tạm thời enzym gan và tăng bạch cầu. Điều quan trọng là không có bệnh nhân nào ngưng điều trị do tác dụng phụ, hỗ trợ hồ sơ an toàn khả thi của nó.
Thử nghiệm tiên phong này đại diện cho một mô hình mới cho liệu pháp chính xác trong GIST thiếu hụt SDH, đáng kể nâng cao tiêu chuẩn kết quả lâm sàng cho dân số thách thức này. Ngoài ra, việc xác định vai trò của chuyển hóa lipid mở ra các hướng điều trị đổi mới có thể áp dụng cho các khối u thiếu hụt SDH khác, bao gồm paragangliomas.
Các nghiên cứu đang diễn ra tập trung vào khám phá cơ chế sâu hơn và các chiến lược kết hợp nhằm cải thiện hiệu quả hơn nữa và khắc phục đề kháng, với mục tiêu cuối cùng là cung cấp các liệu pháp hiệu quả hơn, nhắm mục tiêu cho bệnh nhân mắc các khối u hiếm gặp và đề kháng này.
Kết luận
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1b do Đại học Sun Yat-sen dẫn dắt cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng olverembatinib, một ức chế đa kinase điều chỉnh chuyển hóa lipid khối u, đạt được lợi ích lâm sàng đáng kể cho bệnh nhân mắc GIST thiếu hụt dehydrogenase succinate (SDH) tiến triển. Kéo dài thời gian sống không tiến triển lên hơn hai năm, thuốc này đánh dấu một bước tiến đáng kể trong điều trị, nơi trước đây ít có lựa chọn hiệu quả.
Bằng cách kết hợp các thử nghiệm lâm sàng tiên tiến với nghiên cứu phân tử và chuyển hóa, công trình này không chỉ mang lại hy vọng tức thì cho bệnh nhân mà còn mở rộng biên giới cho liệu pháp chính xác nhắm mục tiêu vào các điểm yếu chuyển hóa. Nó minh họa tiềm năng của các liệu pháp đổi mới để cải thiện tiên lượng của các ung thư hiếm gặp và đề kháng.
Reference：
Qiu HB, Liang Z, Yang J, Zhou Y, Zhou ZW, Wan XB, Li N, Tao KX, Li Y, Wu X, Yang C, Chen Z, Wang H, Men L, Xiong Y, Liu L, Yang D, Zhai Y, Xu RH. Olverembatinib, a multikinase inhibitor that modulates lipid metabolism, in advanced succinate dehydrogenase-deficient gastrointestinal stromal tumors: a phase 1b study and translational research. Signal Transduct Target Ther. 2025 Nov 4;10(1):361. doi: 10.1038/s41392-025-02456-9 IF: 52.7 Q1 . PMID: 41184234 IF: 52.7 Q1 ; PMCID: PMC12583704 IF: 52.7 Q1