Tổng quan
- Thử nghiệm MS-STAT2, một nghiên cứu kiểm soát ngẫu nhiên giai đoạn 3, đã phát hiện rằng liều 80 mg simvastatin mỗi ngày không làm chậm đáng kể tiến triển khuyết tật trong bệnh xơ cứng rải rác tiến triển thứ cấp (SPMS).
- Mặc dù có bằng chứng giai đoạn 2 trước đó cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh thông qua việc giảm teo não, thử nghiệm này kéo dài và quy mô lớn không cho thấy lợi ích lâm sàng đối với sự xấu đi xác nhận của khuyết tật trong khoảng thời gian lên đến 4,5 năm.
- Hồ sơ an toàn nói chung là chấp nhận được, không có vấn đề an toàn mới nổi, mặc dù có một phản ứng phụ nghiêm trọng là bệnh nhược cơ do rhabdomyolysis xảy ra trong nhóm dùng simvastatin.
- Sử dụng simvastatin trong bệnh xơ cứng rải rác nên giới hạn ở các chỉ định mạch máu hiện tại thay vì là liệu pháp điều chỉnh bệnh.
Nền tảng nghiên cứu
Bệnh xơ cứng rải rác tiến triển thứ cấp (SPMS) đại diện cho một giai đoạn quan trọng trong quá trình diễn tiến của bệnh xơ cứng rải rác (MS), được đặc trưng bởi khuyết tật thần kinh tiến triển chủ yếu độc lập với các đợt viêm cấp tính. Khác với bệnh xơ cứng rải rác tái phát-thoái lui, nơi các liệu pháp miễn dịch đã chứng minh hiệu quả mạnh mẽ, các can thiệp để làm chậm hoặc ngừng tiến triển trong SPMS vẫn chưa có. Thoái hóa thần kinh trong SPMS được tin là do nhiều cơ chế bao gồm viêm mạn tính, rối loạn chức năng ty thể, bệnh lý mạch máu đồng mắc, và ảnh hưởng của tuổi tác đối với mô thần kinh.
Statins, thuốc hạ cholesterol được sử dụng rộng rãi, đã chứng minh các tác dụng đa dạng như điều hòa miễn dịch, chống viêm và bảo vệ thần kinh tiềm năng. Bằng chứng giai đoạn 2 trước đó, đặc biệt là thử nghiệm MS-STAT, cho thấy liều cao simvastatin (80 mg mỗi ngày) giảm tỷ lệ teo não 43% so với giả dược trong vòng hai năm. Các phát hiện hình ảnh học này gợi ý rằng simvastatin có thể làm chậm thoái hóa thần kinh trong SPMS, thúc đẩy thử nghiệm giai đoạn 3 MS-STAT2 hiện tại để đánh giá các kết quả lâm sàng quyết định.
Thiết kế nghiên cứu
MS-STAT2 là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, được thực hiện tại 31 trung tâm thần kinh học và bệnh viện tổng quát ở Anh. Đối tượng đủ điều kiện là người lớn từ 18 đến 65 tuổi được chẩn đoán lâm sàng SPMS và có điểm thang đánh giá trạng thái khuyết tật mở rộng (EDSS) ban đầu từ 4.0 đến 6.5, phản ánh khuyết tật vừa phải với suy giảm khả năng di chuyển nhưng không phụ thuộc vào xe lăn.
Các đối tượng (n=964) được phân bổ ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận 80 mg simvastatin uống mỗi ngày hoặc giả dược tương ứng trong tối đa 4,5 năm. Việc phân bổ ngẫu nhiên sử dụng thuật toán tối thiểu hóa trong hệ thống trực tuyến an toàn để cân bằng các đặc điểm ban đầu. Cả đối tượng và đội ngũ lâm sàng đều bị che giấu về việc phân bổ điều trị. Điểm cuối chính là thời gian đến sự xấu đi xác nhận 6 tháng của khuyết tật được đo bằng EDSS xấu đi—tăng ≥1 điểm nếu EDSS ban đầu <6.0 hoặc tăng ≥0.5 điểm nếu EDSS ban đầu ≥6.0—được phân tích dựa trên nguyên tắc điều trị mà không cần thay thế.
Kết quả chính
Trong 964 đối tượng, 73% là nữ với độ tuổi trung bình 54 tuổi. Điểm cuối chính là sự xấu đi xác nhận 6 tháng của khuyết tật xảy ra ở 36% đối tượng dùng giả dược và 40% đối tượng dùng simvastatin. Tỷ lệ nguy cơ điều chỉnh cho sự xấu đi của khuyết tật trong nhóm simvastatin là 1.13 (khoảng tin cậy 95% [CI] 0.91 đến 1.39, p=0.26), cho thấy không có sự giảm đáng kể về nguy cơ tiến triển.
Phân tích phụ cũng không chứng minh được hiệu quả có lợi trên các dấu hiệu lâm sàng hoặc hình ảnh học khác. Kết quả an toàn cho thấy hồ sơ an toàn nói chung là chấp nhận được cho simvastatin; tuy nhiên, có một phản ứng phụ nghiêm trọng là bệnh nhược cơ do rhabdomyolysis được báo cáo trong nhóm điều trị. Các sự cố nghiêm trọng về tim mạch ít hơn về mặt số lượng trong nhóm simvastatin (1%) so với giả dược (2%).
Thử nghiệm này bác bỏ quyết định các kết quả giai đoạn 2 trước đó đã nhấn mạnh tiềm năng bảo vệ thần kinh của simvastatin dựa trên các điểm cuối hình ảnh. Sự thiếu hụt trong việc chuyển đổi từ cải thiện tỷ lệ teo não sang trì hoãn ý nghĩa của khuyết tật có thể phản ánh nhiều yếu tố bao gồm sinh lý bệnh phức tạp và đa chiều của SPMS, dị gen biểu hiện, hạn chế của EDSS như một biện pháp, và có lẽ là khả năng phục hồi thần kinh không đủ của liệu pháp statin ở giai đoạn bệnh này.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm MS-STAT2 cung cấp bằng chứng mạnh mẽ, cấp cao rằng liều cao simvastatin không thay đổi tiến triển khuyết tật trong SPMS, bất chấp dữ liệu hình ảnh hứa hẹn từ thử nghiệm MS-STAT trước đó. Sự khác biệt này nhấn mạnh những thách thức trong việc chuyển đổi các dấu hiệu sinh học hình ảnh thành các kết quả lâm sàng liên quan trong MS tiến triển. Thử nghiệm này cũng nhấn mạnh sự cần thiết của các nghiên cứu giai đoạn 3 quy mô lớn với các điểm cuối lâm sàng để xác nhận các liệu pháp tái sử dụng.
Có thể rằng các nhóm con của bệnh nhân SPMS có các bệnh lý mạch máu đồng mắc cụ thể hoặc giai đoạn bệnh sớm hơn có thể thu được một số lợi ích, nhưng các giả thuyết này yêu cầu nghiên cứu phân loại thêm. Ngoài ra, các cơ chế được đề xuất của statins liên quan đến việc giảm nguy cơ mạch máu không đủ để tác động đến sự tích tụ khuyết tật do thoái hóa thần kinh trong SPMS đã xác định.
Từ góc độ phương pháp, các điểm mạnh của thử nghiệm bao gồm việc ngẫu nhiên và che giấu nghiêm ngặt, theo dõi dài hạn, và các điểm cuối lâm sàng có ý nghĩa. Hạn chế bao gồm việc phụ thuộc vào EDSS, có những hạn chế đã được công nhận về độ nhạy đối với sự thay đổi và các lĩnh vực chức năng như nhận thức. Các thử nghiệm trong tương lai có thể tích hợp các biện pháp khuyết tật tổng hợp hoặc kỹ thuật số và khám phá các cách tiếp cận điều trị đa chiều.
Kết luận
Thử nghiệm MS-STAT2 kết luận rằng liều 80 mg simvastatin mỗi ngày không làm chậm tiến triển khuyết tật trong bệnh xơ cứng rải rác tiến triển thứ cấp. Mặc dù điều này loại trừ vai trò của simvastatin như một tác nhân điều chỉnh bệnh trong SPMS, nó nhấn mạnh bản chất phức tạp và đa chiều của thoái hóa thần kinh ở giai đoạn bệnh này. Các bác sĩ nên giới hạn việc sử dụng simvastatin cho bệnh nhân MS ở các chỉ định mạch máu đã xác định thay vì là chiến lược bảo vệ thần kinh. Nỗ lực liên tục để xác định các liệu pháp hiệu quả cho MS tiến triển phải tiếp tục đổi mới vượt qua các tác nhân tái sử dụng để giải quyết toàn diện các cơ chế thoái hóa thần kinh tiềm ẩn.
Tham khảo
1. Chataway J, Williams T, Blackstone J, et al. Effect of repurposed simvastatin on disability progression in secondary progressive multiple sclerosis (MS-STAT2): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2025 Oct 1:S0140-6736(25)01039-6. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01039-6. Epub ahead of print. PMID: 41045938.
2. Chataway J, et al. Simvastatin for secondary progressive multiple sclerosis: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2014;383(9936):2213-21.
3. Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. Neurology. 1996 Apr;46(4):907-11.