Nhấn mạnh
– Trong một nghiên cứu mô phỏng thử nghiệm mục tiêu được ghép điểm xu hướng của 2.571 cặp ghép, việc sử dụng inhibitor SGLT2 (SGLT2i) có liên quan đến tỷ lệ tiến triển đến xơ hóa nặng thấp hơn so với việc sử dụng inhibitor peptidyl peptidase-4 (DPP-4i) (HR 0.78; KTC 95% 0.67–0.89).
– Tỷ lệ tuyệt đối của sự tiến triển xơ hóa xác nhận là 3,46 versus 4,44 sự kiện trên 100 năm người cho người dùng SGLT2i versus DPP-4i; thời gian theo dõi trung vị là 3,7 năm.
– Không có sự khác biệt về kết quả gan bất lợi lớn (MALO: xơ gan mới, bù đắp, ung thư gan tế bào gan, cấy ghép gan), có thể phản ánh tỷ lệ sự kiện thấp và thời gian theo dõi hạn chế cho các kết quả khó khăn.
Nền tảng và gánh nặng bệnh
Bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASLD) hiện nay được công nhận là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh gan mãn tính trên toàn thế giới và có liên quan chặt chẽ đến đái tháo đường tuýp 2 (T2DM), béo phì và nguy cơ tim mạch. Xơ hóa gan tiến triển là yếu tố chính về mặt mô học gây ra bệnh tật và tử vong liên quan đến gan trong MASLD; do đó, các liệu pháp làm chậm hoặc ngăn chặn sự tiến triển của xơ hóa là nhu cầu cấp thiết.
Inhibitor cotransporter natri-glucose-2 (SGLT2is) đã biến đổi quản lý T2DM nhờ những lợi ích về kết quả tim thận và cân nặng. Dữ liệu từ các thử nghiệm nhỏ và các nhóm quan sát cho thấy SGLT2is có thể giảm gan nhiễm mỡ và men gan, nhưng liệu những chất này có làm giảm sự tiến triển của xơ hóa so với các thuốc hạ đường huyết khác hay không vẫn chưa rõ ràng. Nghiên cứu của Choi et al. (2025) giải quyết khoảng trống này bằng cách so sánh sự tiến triển của xơ hóa giữa người dùng mới thực tế của SGLT2is và DPP-4 inhibitors (DPP-4is) ở người lớn có MASLD và T2DM với nguy cơ xơ hóa nền tảng từ thấp đến trung bình.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Choi và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu mô phỏng thử nghiệm mục tiêu hồi cứu, đa trung tâm sử dụng thiết kế người dùng mới có so sánh hoạt động. Đối tượng nghiên cứu bao gồm người lớn có MASLD được ghi nhận, T2DM, và chỉ số Fibrosis-4 (FIB-4) ≤2.67 (nguy cơ xơ hóa từ thấp đến trung bình) đã bắt đầu sử dụng SGLT2i hoặc DPP-4i từ 2013 đến 2023 tại Mass General Brigham (Hoa Kỳ) hoặc Asan Medical Center (Hàn Quốc).
Các yếu tố thiết kế chính:
– Phơi nhiễm: bắt đầu sử dụng inhibitor SGLT2 versus inhibitor DPP-4 (so sánh hoạt động được chọn để giảm nhiễu do chỉ định).
– Kết quả chính: tiến triển đến xơ hóa nặng được định nghĩa là FIB-4 >2.67 ít nhất hai lần trong vòng 1 năm (để giảm sai phân loại do thay đổi tạm thời của phòng thí nghiệm).
– Kết quả phụ: kết quả gan bất lợi lớn (MALO) — xơ gan mới, bù đắp gan, ung thư gan tế bào gan, hoặc cấy ghép gan.
– Phương pháp phân tích: ghép điểm xu hướng để cân bằng các biến cố cơ bản, sau đó là phân tích sự kiện theo thời gian; thời gian theo dõi trung vị 3,7 năm.
Kết quả chính
Từ 16.901 bệnh nhân đủ điều kiện, các tác giả đã xác định 2.571 cặp ghép điểm xu hướng với các đặc điểm cơ bản cân đối tốt. Trong thời gian theo dõi trung vị 3,7 năm, tỷ lệ mắc bệnh tiến triển đến xơ hóa nặng xác nhận là 3,46 sự kiện trên 100 năm người trong nhóm SGLT2i so với 4,44 sự kiện trên 100 năm người trong nhóm DPP-4i.
Tỷ lệ nguy cơ điều chỉnh (HR) cho sự tiến triển xơ hóa khi sử dụng SGLT2i so với DPP-4i là 0,78 (KTC 95% 0,67–0,89; p < 0,001), cho thấy mức giảm nguy cơ tương đối khoảng 22% trong mẫu thực tế này được ghép. Sự liên quan bảo vệ nhất quán trong các nhóm đã được chỉ định trước, bao gồm việc sử dụng đồng thời metformin, statin và aspirin.
Đối với kết quả phụ là MALO, không có sự khác biệt thống kê đáng kể giữa các nhóm. Số lượng tuyệt đối của MALO thấp trong thời gian theo dõi, hạn chế khả năng phát hiện sự khác biệt về các sự kiện lâm sàng khó khăn.
Giải thích kích thước hiệu ứng và ý nghĩa lâm sàng
Một HR 0,78 có ý nghĩa lâm sàng trong bối cảnh của một bệnh tiến triển chậm như MASLD. Sự khác biệt tuyệt đối về tỷ lệ (khoảng 1,0 sự kiện trên 100 năm người) chuyển thành số cần điều trị (NNT) để tránh một sự kiện trong một năm khoảng 100; trong thời gian dài hơn, NNT sẽ thấp hơn. Tuy nhiên, kết quả chính là một ngưỡng dựa trên chỉ số (FIB-4), không phải xác nhận mô học; do đó, việc dịch chuyển lâm sàng nên thận trọng.
Lợi thế
- Thiết kế thực tế vững chắc sử dụng so sánh hoạt động (DPP-4i) và khung người dùng mới giảm thời gian bất tử và các thiên lệch người dùng phổ biến trong pharmacoepidemiology quan sát.
- Đối tượng lớn, đa trung tâm với tính hợp lệ bên ngoài qua hai hệ thống chăm sóc sức khỏe (Hoa Kỳ và Hàn Quốc).
- Sử dụng các phép đo FIB-4 xác nhận (≥2 trong 1 năm) để định nghĩa tiến triển giảm sai phân loại do dao động tạm thời của aminotransferase hoặc tiểu cầu.
- Ghép điểm xu hướng đạt được các biến cố cơ bản cân đối tốt, và các phát hiện nhóm phụ nhất quán tăng cường suy luận nhân quả.
Hạn chế và các thiên lệch tiềm ẩn
Những hạn chế sau làm giảm kết luận nhân quả quyết định:
- Thiên lệch còn sót lại: mặc dù ghép, các sự khác biệt chưa được đo lường (ví dụ, thay đổi lối sống, sử dụng rượu không được ghi nhận đầy đủ, thời gian/nghiêm trọng của đái tháo đường, mẫu chuẩn của bác sĩ) có thể đóng góp vào các mối liên hệ được quan sát.
- Đo lường kết quả: FIB-4 là một chỉ số xơ hóa không xâm lấn đã được xác nhận cho phân tầng rủi ro ở cấp độ dân số nhưng không hoàn hảo như một đại diện cho xơ hóa mô học. Các thay đổi trong các phòng thí nghiệm thành phần (AST, ALT, tiểu cầu, tuổi) có thể ảnh hưởng đến FIB-4 độc lập với sự thay đổi thực sự của xơ hóa.
- Sai phân loại phơi nhiễm và tuân thủ: hồ sơ kê đơn chỉ cho thấy khởi đầu, không phải tuân thủ kéo dài hoặc tiếp xúc tích lũy; việc chuyển đổi giữa các lớp thuốc theo thời gian có thể làm loãng hiệu ứng.
- Tỷ lệ sự kiện cho MALO thấp và thời gian theo dõi có thể không đủ để phát hiện sự khác biệt về các kết quả lâm sàng khó khăn tích lũy theo thời gian dài.
- Tính tổng quát: đối tượng được lấy từ hai trung tâm học thuật có thể không phản ánh thực hành cộng đồng hoặc các nhóm dân số có hồ sơ bệnh kèm theo khác. Ngược lại, việc bao gồm hai trung tâm địa lý khác nhau tăng tính tổng quát so với các nghiên cứu đơn trung tâm.
Tính hợp lý sinh học và hiểu biết về cơ chế
Có những cơ chế hợp lý mà SGLT2is có thể làm chậm sự tiến triển của xơ hóa trong MASLD:
- SGLT2is gây giảm cân nhẹ và giảm mỡ nội tạng, làm giảm vận chuyển axit béo tự do gan và lipogenesis mới.
- Chúng cải thiện kiểm soát đường huyết và nhạy cảm insulin, giảm lipotoxicity và tín hiệu viêm dưới dòng trong gan.
- Các mô hình tiền lâm sàng và các nghiên cứu lâm sàng nhỏ báo cáo giảm gan nhiễm mỡ (hình ảnh hoặc MRI-PDFF) và cải thiện men gan với SGLT2is, gợi ý các tác động thượng nguồn có thể chuyển thành sự tiến triển xơ hóa chậm hơn.
- Các tác động chống viêm và chống xơ hóa tiềm năng — ví dụ, giảm các chất trung gian viêm lưu thông và điều chỉnh hoạt hóa tế bào sao gan — đã được báo cáo trong công trình thử nghiệm nhưng cần xác minh thêm ở người.
Ngược lại, DPP-4 inhibitors trung lập về cân nặng và có ít bằng chứng thuyết phục về giảm mỡ gan hoặc xơ hóa, điều này hỗ trợ việc chọn DPP-4i làm so sánh hoạt động hợp lý trong phân tích quan sát này.
Ý nghĩa cho thực hành lâm sàng
Đối với các bác sĩ quản lý bệnh nhân có MASLD và T2DM, nghiên cứu này bổ sung bằng chứng hỗ trợ rằng việc chọn SGLT2i thay vì DPP-4i có thể mang lại lợi ích vượt quá kiểm soát đường huyết, có thể làm chậm sự tiến triển đến xơ hóa nặng. Với những lợi ích tim thận đã được xác nhận của SGLT2is ở nhiều bệnh nhân có T2DM, dữ liệu này có thể làm tăng thêm sự cân nhắc sử dụng ưu tiên SGLT2is ở bệnh nhân đủ điều kiện có MASLD khi không có chống chỉ định.
Tuy nhiên, quyết định điều trị nên cá nhân hóa. Bằng chứng hiện tại là quan sát và sử dụng FIB-4 như một đại diện—thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát với các điểm cuối xơ hóa (mô học, MRI-elastography, hoặc ngưỡng elastography tạm thời đã được xác nhận) và thời gian theo dõi đủ lâu là cần thiết để xác nhận hiệu ứng nhân quả trên sự tiến triển xơ hóa và các kết quả gan cứng.
Các khoảng trống nghiên cứu và bước tiếp theo
Các ưu tiên chính trong tương lai bao gồm:
- Thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát triển vọng thử nghiệm SGLT2is versus so sánh hoạt động với các điểm cuối xơ hóa được chỉ định trước (mô học, MRI-elastography, hoặc ngưỡng elastography tạm thời đã được xác nhận) và thời gian theo dõi đủ lâu cho các kết quả lâm sàng.
- Nghiên cứu cơ chế ở người để xác định các con đường liên kết ức chế SGLT2 với các thay đổi trong viêm gan và xơ hóa.
- Phân tích nhóm phụ giải quyết bệnh nhân có xơ hóa nền tảng tiến triển hơn, các kiểu chuyển hóa khác nhau, hoặc bệnh gan đồng mắc, để làm rõ chỉ định.
- Phân tích kinh tế y tế để xác định giá trị của việc chọn SGLT2is cho lợi ích gan bên cạnh các chỉ định tim mạch.
Kết luận
Choi et al. báo cáo rằng việc bắt đầu sử dụng inhibitor SGLT2 có liên quan đến sự giảm nguy cơ tiến triển đến xơ hóa nặng có ý nghĩa thống kê và lâm sàng, so với inhibitor DPP-4, ở người lớn có MASLD và T2DM với nguy cơ xơ hóa nền tảng từ thấp đến trung bình. Các kết quả này có tính hợp lý sinh học và nhất quán với các nghiên cứu nhỏ trước đây báo cáo cải thiện gan nhiễm mỡ và men gan với SGLT2is. Tuy nhiên, các hạn chế cố hữu của nghiên cứu quan sát hồi cứu và sự phụ thuộc vào FIB-4 làm kết quả chính yêu cầu giải thích thận trọng. Thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát với các đánh giá xơ hóa mạnh mẽ và theo dõi dài hạn là cần thiết để xác nhận liệu SGLT2is có nên được ưu tiên cho bảo vệ gan ở bệnh nhân có MASLD và T2DM hay không.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Phân tích này là một mô phỏng thử nghiệm mục tiêu hồi cứu sử dụng dữ liệu hồ sơ y tế điện tử; bài viết gốc nên được tham khảo cho các tiết lộ tài trợ cụ thể và các phê duyệt tổ chức. Không có số nhận dạng thử nghiệm ngẫu nhiên ClinicalTrials.gov liên quan đến phân tích hồi cứu này.
Các tài liệu tham khảo được chọn
1. Choi J, Fulop D, Nguyen VH, Przybyszewski E, Song J, Carroll A, Michta M, Almazan E, Simon TG, Chung RT. Comparative Risk of Fibrosis Progression with SGLT2 vs. DPP-4 Inhibitors in MASLD and T2DM with Low-to-Intermediate Fibrosis. Clin Mol Hepatol. 2025 Nov 11. doi: 10.3350/cmh.2025.0825. Epub ahead of print. PMID: 41215582.
2. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease — Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73–84. doi:10.1002/hep.28431.
3. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64(6):1388–1402.
4. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117–2128. doi:10.1056/NEJMoa1504720.