Nổi bật
– Trong một đội ngũ người dùng mới so sánh hoạt động ở Đan Mạch (tháng 7 năm 2020–2023), việc bắt đầu sử dụng chất ức chế SGLT2 như liệu pháp nền tảng thứ ba sau RASI và beta-blocker liên quan đến nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn 30% so với việc bắt đầu sử dụng MRA (HR điều chỉnh 0.70, khoảng tin cậy 95% 0.57–0.86).
– Tử vong do tim mạch cũng thấp hơn với việc bắt đầu sử dụng SGLT2 (wHR 0.65, khoảng tin cậy 95% 0.49–0.87); tác động lên nhập viện do suy tim có xu hướng thuận lợi nhưng không đáng kể (wHR 0.89, khoảng tin cậy 95% 0.74–1.07).
Nền tảng và bối cảnh lâm sàng
Suy tim có giảm phân suất tống máu (HFrEF) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh tật và tử vong trên toàn thế giới. Các khung hướng dẫn hiện đại khuyến nghị khởi động sớm và tăng liều của bốn loại thuốc nền tảng: ức chế hệ renin-angiotensin (RASI, bao gồm ức chế men chuyển angiotensin hoặc đối kháng thụ thể angiotensin và ngày càng phổ biến là đối kháng thụ thể angiotensin-neprilysin [ARNI]), beta-blocker, chất đối kháng thụ thể corticoid khoáng (MRA), và chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2). Các thử nghiệm ngẫu nhiên quan trọng đã xác định những lợi ích đáng kể của MRA (ví dụ, RALES, EMPHASIS-HF) và SGLT2 (ví dụ, DAPA-HF, EMPEROR-Reduced) đối với tỷ lệ tử vong và kết quả suy tim.
Trong thực tế, các liệu pháp này thường được giới thiệu tuần tự thay vì đồng thời, và các bác sĩ thiếu dữ liệu ngẫu nhiên hóa quyết định để hướng dẫn trình tự tối ưu. Nghiên cứu đội ngũ quốc gia Đan Mạch của Svanström et al. (Lancet Regional Health Europe, 2025) giải quyết một câu hỏi thực tế: trong số bệnh nhân HFrEF đang nhận RASI và beta-blocker, liệu pháp nào nên được giới thiệu thứ ba — MRA hay SGLT2 — để giảm thiểu tốt nhất tỷ lệ tử vong và các sự kiện tim mạch?
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Đây là một nghiên cứu dược dịch tễ học quan sát trên quy mô quốc gia ở Đan Mạch từ tháng 7 năm 2020 đến 2023. Tiêu chí bao gồm tập trung vào người lớn từ 45 tuổi trở lên có phân suất tống máu thất trái ≤40% và đang sử dụng RASI và beta-blocker. Các nhà nghiên cứu sử dụng thiết kế so sánh hoạt động người dùng mới, so sánh bệnh nhân mới bắt đầu sử dụng MRA (spironolactone 63% hoặc eplerenone 37%) với những bệnh nhân mới bắt đầu sử dụng chất ức chế SGLT2 (dapagliflozin 74% hoặc empagliflozin 26%), cụ thể là như liệu pháp nền tảng thứ ba. Thiết kế này giảm thiểu sự thiên lệch liên quan đến động lực khởi động điều trị và cố gắng mô phỏng một thử nghiệm thực tế.
Các biến số cơ bản được cân bằng sử dụng trọng số xác suất ngược (IPTW) được tính từ điểm khuynh hướng, nhằm mục đích giải thích các yếu tố nhiễu đo được (đặc điểm dân số, bệnh lý đồng mắc, các đợt nhập viện trước đó, các thuốc đang sử dụng cùng lúc, và các biện pháp sử dụng y tế). Kết quả chính là tử vong do mọi nguyên nhân. Kết quả phụ bao gồm tử vong do tim mạch, nhập viện do suy tim, và hợp nhất của tử vong hoặc nhập viện do suy tim. Tỷ lệ nguy cơ điều chỉnh (wHR) được ước lượng sử dụng mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox.
Kết quả chính
Đội ngũ bao gồm 4,185 người dùng MRA mới và 2,565 người dùng chất ức chế SGLT2 mới. Tỷ lệ sự kiện thô chưa điều chỉnh cho thấy 423 ca tử vong trong nhóm MRA (tỷ lệ chưa điều chỉnh 6.3 trên 100 năm người) và 155 ca tử vong trong nhóm SGLT2 (5.8 trên 100 năm người).
Sau khi điều chỉnh bằng IPTW để cân bằng các đặc điểm cơ bản đo được, việc bắt đầu sử dụng chất ức chế SGLT2 thay vì MRA liên quan đến:
- Tử vong do mọi nguyên nhân: wHR 0.70 (khoảng tin cậy 95% 0.57–0.86), tương ứng với sự khác biệt rủi ro tuyệt đối là −2.1 trên 100 năm người (khoảng tin cậy 95% −0.9 đến −3.2).
- Tử vong do tim mạch: wHR 0.65 (khoảng tin cậy 95% 0.49–0.87).
- Nhập viện do suy tim: wHR 0.89 (khoảng tin cậy 95% 0.74–1.07) — một xu hướng thuận lợi không có ý nghĩa thống kê ủng hộ chất ức chế SGLT2.
- Hợp nhất của tử vong do tim mạch hoặc nhập viện do suy tim: wHR 0.83 (khoảng tin cậy 95% 0.71–0.97).
Các kết quả này cho thấy lợi ích về tỷ lệ tử vong nhất quán khi chọn chất ức chế SGLT2 thay vì MRA khi sử dụng như liệu pháp thứ ba sau RASI và beta-blocker trong dân số này.
Giải thích và khả năng lâm sàng
Lợi thế về tỷ lệ tử vong được quan sát với chất ức chế SGLT2 là có cơ sở sinh học và phù hợp với bằng chứng ngẫu nhiên. DAPA-HF (dapagliflozin) và EMPEROR-Reduced (empagliflozin) đã chứng minh việc giảm hợp nhất của tử vong do tim mạch hoặc nhập viện do suy tim và tác động thuận lợi đối với tiến triển bệnh trên nền điều trị, bao gồm cả bệnh nhân đã được điều trị bằng MRA. Chất ức chế SGLT2 có nhiều cơ chế bảo vệ tim ngoài kiểm soát đường huyết — lợi niệu, giảm thể tích mạch máu, cải thiện năng lượng cơ tim, tác động chống viêm và chống xơ hóa, và bảo vệ thận — có thể góp phần giảm tỷ lệ tử vong.
MRA (spironolactone, eplerenone) có lợi ích về tỷ lệ tử vong lâu dài, đặc biệt là ở bệnh nhân có triệu chứng nghiêm trọng hơn và phân suất tống máu thấp, thông qua việc chặn xơ hóa do aldozteron, giữ natri và kích hoạt thần kinh nội tiết. Tuy nhiên, việc sử dụng thực tế có thể bị hạn chế bởi nguy cơ tăng kali máu và suy thận, có thể hạn chế sự duy trì và liều lượng.
Vì vậy, trong một đội ngũ hiện đại, việc khởi động ưu tiên chất ức chế SGLT2 có thể mang lại khả năng dung nạp rộng rãi và lợi ích sống sót, trong khi MRA vẫn là một thành phần quan trọng của liệu pháp y tế theo hướng dẫn cho nhiều bệnh nhân.
Điểm mạnh của nghiên cứu
- Bao phủ toàn quốc ở Đan Mạch với liên kết dữ liệu đơn thuốc, nhập viện và tình trạng sống cung cấp xác định gần như hoàn chỉnh các phơi nhiễm và kết quả khó khăn.
- Thiết kế so sánh hoạt động người dùng mới giảm thiểu thiên lệch thời gian bất tử và nhiễu liên quan đến trình tự điều trị.
- IPTW dựa trên một tập hợp rộng rãi các biến số đo được cố gắng mô phỏng ngẫu nhiên và cân bằng các nhóm cho các yếu tố nhiễu quan sát được.
- Các kết quả có liên quan lâm sàng và mạnh mẽ (tử vong do mọi nguyên nhân và CV).
Hạn chế và lưu ý
- Thiên lệch dư âm do các yếu tố không đo được vẫn có thể tồn tại trong bất kỳ nghiên cứu quan sát nào. Các biến lâm sàng quan trọng có thể không được ghi nhận đầy đủ trong dữ liệu quản lý bao gồm lớp chức năng NYHA, mức độ peptit natriuretic (BNP/NT-proBNP), giá trị phân suất tống máu cụ thể ngoài ≤40%, huyết áp, kali và creatinin máu ở thời điểm cơ bản và trong quá trình theo dõi, và chỉ số yếu.
- Thiên lệch chỉ định có thể tồn tại: các bác sĩ có thể ưu tiên bắt đầu MRA ở bệnh nhân được đánh giá là nặng hơn (ví dụ, có triệu chứng nhiều hơn, phân suất tống máu thấp hơn) hoặc có biểu hiện cụ thể, điều này có thể làm tăng tỷ lệ tử vong trong nhóm MRA mặc dù đã điều chỉnh trọng số. Ngược lại, chất ức chế SGLT2 có thể được ưu tiên kê đơn cho bệnh nhân có bệnh tiểu đường hoặc hồ sơ thận tốt hơn.
- Dữ liệu về việc sử dụng ARNI đồng thời, liệu pháp thiết bị (ICD/CRT), hoặc liều lượng của RASI và beta-blocker không được chi tiết; việc so sánh giữa các thử nghiệm và khả năng diễn giải phụ thuộc vào các liệu pháp nền này.
- Thời gian theo dõi có thể bị hạn chế đối với một số kết quả; hiệu quả và an toàn so sánh dài hạn (ví dụ, tỷ lệ tăng kali máu, kết quả thận) cần được đánh giá thêm.
- Tính tổng quát hóa đến các hệ thống y tế khác, nhóm dân tộc, hoặc khu vực có các mẫu kê đơn khác nhau có thể bị hạn chế.
Ý nghĩa lâm sàng
Nghiên cứu hỗ trợ việc ưu tiên khởi động chất ức chế SGLT2 như liệu pháp nền tảng thứ ba sau RASI và beta-blocker ở nhiều bệnh nhân HFrEF, dựa trên việc giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tim mạch trong một đội ngũ thực tế lớn. Điều này không có nghĩa là MRA không cần thiết. MRA vẫn giữ vai trò được chứng minh — đặc biệt là ở bệnh nhân có triệu chứng kéo dài, xơ hóa tiến triển, hoặc phân suất tống máu thấp — và nên được xem xét khi không chống chỉ định (ví dụ, kali và chức năng thận chấp nhận được).
Ứng dụng thực tế nên được cá nhân hóa: cân nhắc khởi động SGLT2 sớm ở bệnh nhân HFrEF trừ khi có chống chỉ định (ví dụ, bệnh tiểu đường tuýp 1, suy thận nặng theo nhãn địa phương), và theo dõi chức năng thận và điện giải. MRA nên được thêm vào nhanh chóng nếu còn chỉ định, với việc theo dõi kali và creatinin cẩn thận. Sự tích hợp với liệu pháp ARNI, sử dụng thiết bị, và sở thích của bệnh nhân vẫn là điều cần thiết.
Ý nghĩa nghiên cứu và hướng dẫn
Các bằng chứng quan sát này cung cấp bằng chứng thực tế quan trọng bổ sung cho các thử nghiệm ngẫu nhiên. Tuy nhiên, các khuyến nghị về trình tự cụ thể lý tưởng nhất nên đến từ các so sánh ngẫu nhiên hoặc các thử nghiệm thực tế kiểm tra các chiến lược trình tự. Công việc trong tương lai nên tập trung vào các nghiên cứu ngẫu nhiên trực tiếp hoặc mô phỏng chất lượng cao trên các dân số đa dạng, với dữ liệu lâm sàng chi tiết (lớp NYHA, các dấu hiệu sinh học, liệu pháp thiết bị) để mô tả tốt hơn sự dị biệt hiệu quả và hồ sơ an toàn.
Các ủy ban hướng dẫn có thể tích hợp các dữ liệu thực tế này vào các tuyên bố đồng thuận nhấn mạnh việc khởi động SGLT2 sớm hơn, nhưng các khuyến nghị nên tiếp tục nhấn mạnh việc triển khai toàn diện, cá nhân hóa tất cả bốn liệu pháp nền tảng khi có thể.
Kết luận
Trong đội ngũ quốc gia Đan Mạch lớn này, việc khởi động chất ức chế SGLT2 như liệu pháp nền tảng thứ ba sau RASI và beta-blocker liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tim mạch có ý nghĩa lâm sàng so với việc khởi động MRA. Mặc dù các kết quả hỗ trợ việc ưu tiên chất ức chế SGLT2 trong trình tự điều trị cho nhiều bệnh nhân HFrEF, các bác sĩ nên cân nhắc các đặc điểm cụ thể của từng bệnh nhân, các chống chỉ định tiềm ẩn, và vai trò tiếp tục của MRA. Các thử nghiệm trình tự ngẫu nhiên hoặc mô phỏng quan sát phong phú hơn với dữ liệu lâm sàng chi tiết hơn sẽ củng cố suy luận nhân quả và hướng dẫn trình tự cụ thể.
Tài trợ và dữ liệu
Nghiên cứu được hỗ trợ bởi Quỹ Novo Nordisk và Đại học Karolinska. Phân tích sử dụng dữ liệu từ các cơ sở dữ liệu quốc gia của Đan Mạch (tháng 7 năm 2020–2023) như được báo cáo trong Svanström et al., Lancet Regional Health Europe 2025.
Tài liệu tham khảo và đọc thêm
– Svanström H, Mkoma GF, Hviid A, Pasternak B. Khởi động chất ức chế SGLT2 so với chất đối kháng thụ thể corticoid khoáng như liệu pháp thứ ba trong suy tim có giảm phân suất tống máu: một nghiên cứu đội ngũ quốc gia. Lancet Reg Health Eur. 2025 Oct 27;60:101510.
– McMurray JJV, et al. Nhóm nghiên cứu DAPA-HF. Dapagliflozin ở bệnh nhân suy tim có giảm phân suất tống máu. N Engl J Med. 2019.
– Packer M, et al. Nhóm nghiên cứu EMPEROR-Reduced. Các kết quả tim mạch và thận với empagliflozin ở suy tim. N Engl J Med. 2020.
– Pitt B, et al. Nhóm nghiên cứu RALES. Tác động của spironolactone đối với bệnh tật và tử vong ở suy tim nặng. N Engl J Med. 1999.
– Zannad F, et al. Nhóm nghiên cứu EMPHASIS-HF. Eplerenone ở bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm và triệu chứng nhẹ. N Engl J Med. 2011.
– Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị suy tim cấp và mạn tính của ESC 2021.
Lưu ý: Người đọc nên tham khảo bài viết đầy đủ của Svanström et al. để biết phương pháp chi tiết, phân tích nhóm con, và dữ liệu bổ sung.