Nổi bật
• Phân tích meta SMART-C của 8 thử nghiệm ngẫu nhiên lớn (58.816 người tham gia) cho thấy SGLT2 inhibitors giảm tiến triển bệnh thận, tổn thương thận cấp tính (AKI), nhập viện vì mọi nguyên nhân và tử vong ở cả những người có và không có đái tháo đường.
• Lợi ích tương đối nhất quán trên tất cả các nhóm trạng thái đái tháo đường và tỷ lệ protein niệu/creatinine trong nước tiểu (UACR); lợi ích thận tuyệt đối lớn hơn khi UACR cơ bản ≥200 mg/g do tỷ lệ sự kiện cơ bản cao hơn.
• Lợi ích ròng vẫn tồn tại khi tập trung vào dân số không bị suy tim và người tham gia có eGFR <60 mL/phút/1.73 m2, hỗ trợ ứng dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng.
Nền tảng
Bệnh thận mạn tính (CKD) là một vấn đề sức khỏe cộng đồng toàn cầu lớn, gây ra bệnh tật, nhập viện vì mọi nguyên nhân, bệnh tim mạch và tử vong sớm. Protein niệu (được đo bằng tỷ lệ protein niệu/creatinine trong nước tiểu, UACR) phân loại rủi ro và hướng dẫn quyết định điều trị: UACR cao hơn mang lại rủi ro tiến triển bệnh thận và sự kiện tim mạch đáng kể hơn. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors được phát triển như các tác nhân hạ đường huyết nhưng đã chứng minh khả năng bảo vệ thận và tim mạch trong nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên. Hướng dẫn thực hành lâm sàng ngày càng khuyến nghị sử dụng SGLT2 inhibitors cho CKD, nhưng sức mạnh và phạm vi áp dụng của các khuyến nghị thay đổi tùy theo trạng thái đái tháo đường và mức độ protein niệu, khiến các bác sĩ không chắc chắn về lợi ích tuyệt đối trong các nhóm phụ.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp (Phân tích meta SMART-C)
Phân tích của Staplin et al. (hội đồng SMART-C) tổng hợp kết quả từ 8 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh SGLT2 inhibitor với giả dược ở người có bệnh thận và báo cáo kết quả thận theo thời gian và protein niệu cơ bản. Các thử nghiệm bao gồm các nghiên cứu SGLT2 inhibitor hướng đến thận chính với chỉ định cho bệnh thận. Dân số tổng hợp bao gồm 58.816 người tham gia (tuổi trung bình 64 tuổi, 35% nữ), trong đó 48.946 người có đái tháo đường và 9.870 người không có.
Phương pháp chính: phân tích meta trọng số nghịch biến để ước tính hiệu ứng tương đối tổng hợp (tỷ lệ nguy cơ) phân loại theo trạng thái đái tháo đường và UACR cơ bản (<200 mg/g vs ≥200 mg/g). Hiệu ứng tuyệt đối được tính bằng cách áp dụng tỷ lệ nguy cơ tổng hợp vào tỷ lệ sự kiện giả dược quan sát được để ước tính sự kiện mỗi 1000 năm người bệnh và sự khác biệt rủi ro tuyệt đối cho từng nhóm phụ. Sự khác biệt theo UACR cơ bản được đánh giá trong các nhóm trạng thái đái tháo đường.
Kết quả chính
Dân số tổng thể và các nhóm phụ
Trên dân số tổng hợp, việc phân bổ SGLT2 inhibitor tạo ra các giảm nguy cơ tương đối nhất quán cho nhiều kết quả lâm sàng quan trọng. Kết quả được báo cáo riêng biệt cho người tham gia có đái tháo đường và không có đái tháo đường khi có sẵn; tỷ lệ sự kiện tuyệt đối được trình bày dưới dạng sự kiện mỗi 1000 năm người bệnh (giả dược vs SGLT2 inhibitor), với tỷ lệ nguy cơ tổng hợp (HRs) và khoảng tin cậy 95% (CIs).
Tiến triển bệnh thận
Có đái tháo đường: 48 vs 33 sự kiện mỗi 1000 năm người bệnh (giả dược vs SGLT2 inhibitor); HR 0.65 (95% CI, 0.60–0.70).
Không có đái tháo đường: 46 vs 32 sự kiện mỗi 1000 năm người bệnh; HR 0.74 (95% CI, 0.63–0.85).
Giải thích: Giảm nguy cơ tương đối đáng kể và có ý nghĩa lâm sàng trong cả hai nhóm. Mặc dù ước lượng điểm cho thấy giảm nguy cơ tương đối hơi lớn hơn ở những người có đái tháo đường, nhưng sự chênh lệch nhỏ và khoảng tin cậy chồng lấn. Quan trọng, người tham gia có UACR cơ bản cao hơn (≥200 mg/g) có tỷ lệ sự kiện tuyệt đối cao hơn; áp dụng giảm nguy cơ tương tự tạo ra giảm nguy cơ tuyệt đối lớn hơn về sự kiện mỗi 1000 năm người bệnh trong nhóm UACR cao hơn.
Tổn thương thận cấp tính (AKI)
Có đái tháo đường: 18 vs 14 sự kiện mỗi 1000 năm người bệnh; HR 0.77 (95% CI, 0.69–0.87).
Không có đái tháo đường: 18 vs 13 sự kiện mỗi 1000 năm người bệnh; HR 0.72 (95% CI, 0.56–0.92).
Giải thích: SGLT2 inhibitors liên quan đến tỷ lệ AKI thấp hơn do nhà nghiên cứu xác định trên tất cả các trạng thái đái tháo đường—một phát hiện an toàn quan trọng bác bỏ lo ngại trước đây về tác động động lực học gây hại cho thận ở một số bệnh nhân.
Nhập viện vì mọi nguyên nhân
Có đái tháo đường: 231 vs 202 sự kiện mỗi 1000 năm người bệnh; HR 0.90 (95% CI, 0.87–0.92).
Không có đái tháo đường: 237 vs 203 sự kiện mỗi 1000 năm người bệnh; HR 0.89 (95% CI, 0.83–0.95).
Giải thích: Giảm nhập viện được quan sát bất kể đái tháo đường, và số lượng nhập viện được ngăn chặn tuyệt đối đáng chú ý, đặc biệt là ở nhóm UACR thấp hơn nơi tỷ lệ sự kiện thận cơ bản thấp hơn nhưng tỷ lệ nhập viện vẫn đáng kể.
Tử vong vì mọi nguyên nhân
Có đái tháo đường: 47 vs 42 sự kiện mỗi 1000 năm người bệnh; HR 0.86 (95% CI, 0.80–0.91).
Không có đái tháo đường: 48 vs 42 sự kiện mỗi 1000 năm người bệnh; HR 0.91 (95% CI, 0.78–1.05).
Giải thích: Giảm tử vong rõ ràng và thống kê mạnh mẽ ở người tham gia có đái tháo đường; ở những người không có đái tháo đường, ước lượng điểm ủng hộ lợi ích nhưng khoảng tin cậy vượt qua đơn vị, phản ánh ít sự kiện và sức mạnh giảm trong nhóm phụ đó. Mô hình tổng thể hỗ trợ lợi ích về tử vong trên các dân số được nghiên cứu.
Hiệu ứng sửa đổi theo protein niệu (UACR)
Hiệu ứng điều trị tương đối (HRs) nhất quán rộng rãi khi phân loại theo UACR cơ bản (<200 mg/g vs ≥200 mg/g) trong các nhóm trạng thái đái tháo đường. Vì tỷ lệ sự kiện cơ bản cao hơn khi UACR ≥200 mg/g, cùng một giảm nguy cơ tương đối chuyển thành giảm nguy cơ tuyệt đối lớn hơn trong nhóm phụ đó—tức là ngăn chặn nhiều sự kiện thận hơn mỗi 1000 năm người bệnh khi protein niệu cao. Đối với các kết quả không liên quan đến thận như nhập viện và tử vong, lợi ích tuyệt đối có ý nghĩa cũng được quan sát ngay cả ở người tham gia có UACR <200 mg/g.
Phân tích nhạy cảm và dân số đặc biệt
Tác giả báo cáo rằng lợi ích tuyệt đối ròng vẫn tồn tại khi phân tích bị hạn chế ở người tham gia không bị suy tim và khi eGFR cơ bản <60 mL/phút/1.73 m2. Những phát hiện này hỗ trợ khả năng áp dụng trên phạm vi rộng của mức độ nặng CKD và ở bệnh nhân không có suy tim lâm sàng.
Tín hiệu an toàn
Phân tích meta không cho thấy tăng AKI và thay vào đó cho thấy giảm. Các thử nghiệm ngẫu nhiên trước đây đã lưu ý đến tăng nguy cơ nhiễm nấm sinh dục và, trong một số nghiên cứu, tăng nhỏ về axit ceton đái tháo đường ở bệnh nhân thiếu insulin; những tác dụng phụ này vẫn quan trọng nhưng không phải là trọng tâm của phân tích tập trung vào thận. Các bác sĩ nên tiếp tục tư vấn cho bệnh nhân về các tác dụng phụ đã biết, chủ yếu có thể quản lý được, và giám sát phù hợp.
Bình luận chuyên gia và giải thích
Nghĩa lâm sàng: Phân tích tổng hợp SMART-C củng cố bằng chứng rằng SGLT2 inhibitors cung cấp lợi ích thận, tim mạch và sống sót trên người có và không có đái tháo đường, và trên một phổ mức độ protein niệu. Điểm dịch thuật trung tâm là giảm nguy cơ tương đối rộng rãi nhất quán, nhưng lợi ích tuyệt đối thay đổi theo rủi ro cơ bản—chủ yếu là protein niệu và eGFR. Do đó, quyết định điều trị dựa trên lợi ích tuyệt đối dự kiến ưu tiên bệnh nhân có UACR cao hơn để triển khai nhanh chóng, nhưng lợi ích quan trọng về nhập viện và tử vong vẫn còn ngay cả ở UACR thấp hơn.
Cách này hướng dẫn quy định: KDIGO và các hội khác đã chuyển hướng khuyến nghị sử dụng SGLT2 inhibitors cho bệnh nhân có CKD và protein niệu, đặc biệt khi có đái tháo đường. SMART-C cung cấp thêm hỗ trợ cho việc sử dụng ngoài đái tháo đường, giống như việc bao gồm dân số CKD không có đái tháo đường trong DAPA-CKD và EMPA-KIDNEY và xác nhận ứng dụng lâm sàng rộng rãi hơn.
Xem xét cơ chế: Lợi ích có thể phản ánh nhiều cơ chế—tác động động lực học giảm áp lực nội cầu thận, giảm tải công việc ống thận và viêm, cải thiện tương tác tim-thận, giảm tình trạng suy tim cấp tính, và tác động chuyển hóa và natri diệt thuận lợi. Những tác động đa dạng này có thể giải thích hợp lý cho lợi ích nhất quán trên trạng thái đái tháo đường.
Hạn chế và khả năng tổng quát: Mặc dù tổng hợp, phân tích bị hạn chế bởi tiêu chí bao gồm của các thử nghiệm cơ bản, tuyển chọn bệnh nhân cho các thử nghiệm lâm sàng và thường đại diện kém cho một số nhóm nhân khẩu học (ví dụ, phụ nữ và một số nhóm dân tộc). Sức mạnh cho một số phân tích nhóm phụ (đặc biệt là tử vong không có đái tháo đường) bị hạn chế. Sự khác biệt trong định nghĩa sự kiện, thời gian theo dõi và liệu pháp nền tảng giữa các thử nghiệm có thể ảnh hưởng đến ước tính tổng hợp, mặc dù phương pháp nghịch biến và kiểm tra nhạy cảm đã được sử dụng để giảm thiểu sai lệch.
Lời khuyên thực tế cho bác sĩ
• Cân nhắc sử dụng liệu pháp SGLT2 inhibitor ở bệnh nhân có CKD đáp ứng chỉ định nhãn bất kể trạng thái đái tháo đường, ưu tiên những người có UACR cao hơn do rủi ro thận tuyệt đối và lợi ích cao hơn.
• Tư vấn về lợi ích dự kiến (giảm tiến triển bệnh thận, ít nhập viện, giảm tử vong) và rủi ro đã biết (nhiễm nấm sinh dục, axit ceton hiếm gặp), và thực hiện theo dõi định kỳ về trạng thái thể tích, chức năng thận sau khi khởi đầu, và trạng thái chuyển hóa khi cần thiết.
• Nhận thức rằng SGLT2 inhibitors giảm nguy cơ AKI trong các thiết lập ngẫu nhiên; tuy nhiên, theo dõi cá nhân trong bệnh lý kèm theo hoặc mất thể tích vẫn thận trọng.
Kết luận
Trong một phân tích tổng hợp lớn của 58.816 người tham gia từ 8 thử nghiệm ngẫu nhiên, SGLT2 inhibitors giảm tiến triển bệnh thận, AKI, nhập viện vì mọi nguyên nhân và tử vong trên người tham gia có và không có đái tháo đường. Hiệu ứng tương đối nhất quán trên tất cả các mức độ protein niệu; UACR cơ bản cao hơn (≥200 mg/g) mang lại lợi ích thận tuyệt đối lớn hơn do tỷ lệ sự kiện cơ bản cao hơn. Những kết quả này củng cố hướng dẫn hiện tại hướng đến việc sử dụng rộng rãi hơn SGLT2 inhibitors trong CKD và cung cấp cho bác sĩ các ước tính định lượng về lợi ích tuyệt đối và tương đối để hướng dẫn quyết định chia sẻ.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Phân tích meta SMART-C và các thử nghiệm thành phần nhận tài trợ được báo cáo trong các công bố chính; nguồn tài trợ thay đổi theo thử nghiệm và bao gồm các nhà tài trợ chính phủ, học thuật và ngành công nghiệp. Các mã số thử nghiệm quan trọng bao gồm: CREDENCE (NCT02065791), DAPA-CKD (NCT03036150), EMPA-KIDNEY (NCT03594110). Bác sĩ nên tham khảo các báo cáo thử nghiệm gốc để biết các tiết lộ nhà tài trợ chi tiết.
Các tài liệu tham khảo được chọn
1. Staplin N, Roddick AJ, Neuen BL, et al.; SGLT2 Inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium (SMART-C). Effects of Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors by Diabetes Status and Level of Albuminuria: A Meta-Analysis. JAMA. 2025 Nov 7. doi:10.1001/jama.2025.20835.
2. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al.; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295–2306. doi:10.1056/NEJMoa1811744.
3. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al.; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816.
4. Herrington WG, Staplin N, Wanner C, et al.; EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2022;388(7):690–702. doi:10.1056/NEJMoa2205233.
5. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2022;102(4S):S1–S127.