Nhấn mạnh
- Semaglutide 7,2 mg một lần mỗi tuần đạt hiệu quả giảm cân vượt trội hơn liều 2,4 mg đã được phê duyệt và giả dược ở người lớn béo phì không mắc bệnh tiểu đường.
- Người tham gia sử dụng liều cao hơn trải qua mức giảm cân trung bình 18,7% sau 72 tuần so với 15,6% với 2,4 mg và 3,9% với giả dược.
- Liều 7,2 mg liên quan đến tỷ lệ cao hơn đáng kể của người tham gia đạt được ngưỡng giảm cân có ý nghĩa lâm sàng (lên đến ≥25%).
- Hồ sơ an toàn của semaglutide 7,2 mg vẫn duy trì tính dung nạp tổng thể, với các tác dụng phụ tiêu hóa là phổ biến nhất.
Nền tảng và Bối cảnh Lâm sàng
Béo phì vẫn là một thách thức sức khỏe cộng đồng quan trọng trên toàn thế giới, đóng góp đáng kể vào tỷ lệ mắc bệnh, tử vong và chi phí y tế thông qua mối liên hệ với các biến chứng chuyển hóa, tim mạch và cơ xương khớp. Các can thiệp dược lý là những biện pháp bổ trợ quan trọng đối với việc thay đổi lối sống để đạt được và duy trì giảm cân có ý nghĩa ở người béo phì. Các chất kích thích thụ thể glucagon-like peptide-1 (GLP-1 RAs), như semaglutide, đã cách mạng hóa việc quản lý béo phì nhờ hiệu quả của chúng trong việc giảm cảm giác đói và giảm cân. Hiện tại, semaglutide dưới dạng tiêm dưới da một lần mỗi tuần với liều 2,4 mg đã được phê duyệt để quản lý cân nặng ở người béo phì hoặc thừa cân kèm theo các bệnh đồng mắc. Tuy nhiên, một số bệnh nhân không đạt được giảm cân tối ưu với liều này, thúc đẩy việc khám phá các chiến lược liều cao hơn để tăng cường hiệu quả điều trị trong khi duy trì an toàn.
Thiết kế và Phương pháp Nghiên cứu
Thử nghiệm STEP UP là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát bằng giả dược, giai đoạn 3b được thực hiện tại 95 địa điểm ở 11 quốc gia, tuyển chọn người lớn (từ 18 tuổi trở lên) có chỉ số khối cơ thể (BMI) ≥30 kg/m2 nhưng không mắc bệnh tiểu đường, tập trung vào dân số chỉ bị béo phì. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 5:1:1 để nhận semaglutide dưới da một lần mỗi tuần với liều 7,2 mg, 2,4 mg hoặc giả dược, cùng với một can thiệp lối sống chuẩn bao gồm khuyến nghị về chế độ ăn uống và hoạt động thể chất. Thời gian điều trị là 72 tuần.
Các điểm cuối hiệu quả chính được đánh giá là phần trăm thay đổi cân nặng từ cơ bản đến tuần 72 và tỷ lệ người tham gia đạt giảm cân ≥5% so với giả dược. Các điểm cuối phụ xác nhận bao gồm so sánh sự thay đổi cân nặng giữa nhóm semaglutide 7,2 mg và 2,4 mg, sự thay đổi vòng eo và tỷ lệ người tham gia đạt các mốc giảm cân tăng dần (≥10%, ≥15%, ≥20%, và ≥25%) so với giả dược và giữa các liều hoạt động.
Các đánh giá an toàn bao gồm theo dõi các sự cố bất lợi, với các triệu chứng tiêu hóa và các sự cố bất lợi nghiêm trọng được giám sát chặt chẽ. Thử nghiệm đã được đăng ký với ClinicalTrials.gov (NCT05646706).
Kết quả Chính
Từ tháng 1 năm 2023 đến tháng 11 năm 2024, 1407 người tham gia đã được ngẫu nhiên hóa: 1005 người nhận semaglutide 7,2 mg, 201 người nhận 2,4 mg và 201 người nhận giả dược. Đặc điểm nhân khẩu học cơ bản cân đối giữa các nhóm với độ tuổi trung bình là 47 tuổi, chiếm đa số là nữ (73,7%), cân nặng trung bình khoảng 113 kg và BMI trung bình gần 40 kg/m2.
Nhóm semaglutide 7,2 mg đạt mức giảm cân trung bình 18,7% (SE 0,4) sau 72 tuần so với 15,6% (SE 0,7) với liều 2,4 mg, cho thấy sự khác biệt về hiệu quả điều trị ước lượng (ETD) có ý nghĩa thống kê là -3,1% (95% CI, -4,7 đến -1,6, p<0,0001). So với giả dược, liều 7,2 mg dẫn đến ETD -14,8% (-16,2 đến -13,4; p<0,0001).
Tỷ lệ người tham gia đạt giảm cân ≥5% với semaglutide 7,2 mg cao gấp 12,1 lần so với giả dược (95% CI, 8,3–17,6; p<0,0001). Đáng chú ý, nhóm này cũng cho thấy khả năng đạt được các ngưỡng giảm cân lên đến và bao gồm ≥25% cao hơn, với tỷ lệ tỷ lệ 127,4 (95% CI, 36,8–441,4; p<0,0001) so với giả dược và kết quả tốt hơn đáng kể so với nhóm 2,4 mg đối với giảm cân ≥20% và ≥25%.
Vòng eo, một dấu hiệu thay thế cho mỡ nội tạng, giảm trung bình 11,7 cm (95% CI, -13,0 đến -10,4; p<0,0001) với liều 7,2 mg so với giả dược, cho thấy mất mỡ trung tâm đáng kể.
Về mặt an toàn, các tác dụng phụ tiêu hóa là phổ biến nhất, ảnh hưởng đến 70,8% người tham gia được điều trị bằng semaglutide 7,2 mg, so với 61,2% với liều 2,4 mg và 42,8% với giả dược. Các trường hợp dị cảm xuất hiện nhiều hơn ở nhóm liều cao (22,9%) so với liều thấp (6,0%) và giả dược (0,5%). Các sự cố bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở 6,8% người tham gia dùng 7,2 mg, 10,9% dùng 2,4 mg và 5,5% dùng giả dược, không có tín hiệu an toàn bất ngờ nào xuất hiện.
Bình luận của Chuyên gia
Các kết quả này cung cấp bằng chứng thuyết phục về hiệu quả tăng cường của semaglutide ở liều 7,2 mg ở người lớn béo phì có thể chưa đạt được giảm cân đủ với liều 2,4 mg. Sự giảm cân trung bình thêm 3,1% là có ý nghĩa lâm sàng, có thể dịch chuyển thành cải thiện các kết quả chuyển hóa và tim mạch. Sự tăng dần trong tỷ lệ bệnh nhân đạt các mức giảm cân cao hơn khẳng định phản ứng phụ thuộc liều của sự kích thích thụ thể GLP-1 của semaglutide đối với việc điều chỉnh cảm giác đói và cân bằng năng lượng.
Mặc dù tỷ lệ tăng của các tác dụng phụ tiêu hóa đòi hỏi tư vấn và theo dõi kỹ lưỡng cho bệnh nhân, hồ sơ an toàn tổng thể vẫn phù hợp với lớp thuốc và các nghiên cứu trước đây, hỗ trợ cân bằng rủi ro-lợi ích thuận lợi. Điều đáng chú ý là các sự cố bất lợi nghiêm trọng không tăng tỷ lệ theo liều cao hơn, giảm nhẹ lo ngại về độc tính liên quan đến liều.
Nghiên cứu loại trừ những người mắc bệnh tiểu đường, hạn chế việc áp dụng trực tiếp cho dân số đó; tuy nhiên, dựa trên hiệu quả của semaglutide ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 ở liều thấp hơn, có thể dự đoán các lợi ích tương tự. Hơn nữa, thiết kế mạnh mẽ của thử nghiệm, mẫu lớn và môi trường đa trung tâm quốc tế tăng cường tính tổng quát của kết quả trên các dân số đa dạng.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 3b STEP UP robustly chứng minh rằng semaglutide một lần mỗi tuần ở liều 7,2 mg cung cấp hiệu quả giảm cân vượt trội hơn so với liều 2,4 mg đã được phê duyệt và giả dược ở người lớn béo phì không mắc bệnh tiểu đường. Quan trọng, tùy chọn điều trị này duy trì hồ sơ an toàn và khả năng dung nạp chấp nhận được phù hợp với các chất kích thích thụ thể GLP-1. Kết quả này hỗ trợ xem xét semaglutide 7,2 mg là liều tiếp theo cho bệnh nhân không đáp ứng đủ với liệu pháp tiêu chuẩn hiện tại, có thể cải thiện kết quả điều trị trong quản lý béo phì.
Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào các kết quả dài hạn, giảm nguy cơ tim mạch và các biện pháp chất lượng cuộc sống, cũng như các cuộc điều tra ở các dân số có các hồ sơ chuyển hóa đa dạng. Các cách tiếp cận cá nhân hóa liều và đánh giá cẩn thận khả năng dung nạp sẽ là yếu tố quan trọng trong thực hành lâm sàng.
Tài trợ và Đăng ký Thử nghiệm
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Novo Nordisk. Thử nghiệm đã được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã định danh NCT05646706.
Tham khảo
Wharton S, Freitas P, Hjelmesæth J, Kabisch M, Kandler K, Lingvay I, Quiroga M, Rosenstock J, Garvey WT; Nhóm thử nghiệm STEP UP. Semaglutide 7,2 mg một lần mỗi tuần ở người lớn béo phì (STEP UP): Một thử nghiệm ngẫu nhiên, kiểm soát, giai đoạn 3b. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Nov;13(11):949-963. doi: 10.1016/S2213-8587(25)00226-8. Epub 2025 Sep 14. PMID: 40961952.