Nổi bật
- Semaglutide đã giảm đáng kể HbA1c 0,46% và cân nặng hơn 9 kg ở bệnh nhân schizophrenia, tiền tiểu đường và béo phì đang dùng thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai.
- 81% bệnh nhân được điều trị bằng semaglutide đạt trạng thái đường huyết bình thường (HbA1c <5,7%) so với 19% trong nhóm giả dược.
- Có sự cải thiện về chất lượng cuộc sống thể chất mà không làm xấu đi các triệu chứng tâm thần hoặc điểm số chất lượng cuộc sống tinh thần.
- Tác dụng phụ tiêu hóa xuất hiện nhiều hơn nhưng tác động phụ nghiêm trọng tương tự giữa các nhóm.
Nền tảng Nghiên cứu
Bệnh nhân schizophrenia có tuổi thọ giảm đáng kể chủ yếu do bệnh tim mạch và các biến chứng chuyển hóa như tiểu đường tuýp 2 và béo phì. Thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai (SGA) hiệu quả trong việc điều trị loạn thần, nhưng thường làm tăng cân và rối loạn chuyển hóa glucose, làm tăng nguy cơ mắc các bệnh này. Các biện pháp can thiệp lối sống và dược lý hiện tại đối với rối loạn chuyển hóa trong nhóm dân số này đã đạt được thành công hạn chế, đòi hỏi phải có chiến lược mới, nhắm mục tiêu để giảm thiểu các tác động phụ và cải thiện kết quả dài hạn.
Agonist thụ thể peptit giống glucagon-1 (GLP-1 RAs) như semaglutide đã nổi lên với bằng chứng mạnh mẽ về việc giảm đường huyết, giảm cân và lợi ích tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 và béo phì. Tuy nhiên, hiệu quả và an toàn của chúng ở nhóm dân số schizophrenia dễ bị tổn thương, đặc biệt là những người có tiền tiểu đường và béo phì, chưa được nghiên cứu đầy đủ trước khi thử nghiệm HISTORI.
Thiết kế Nghiên cứu
HISTORI là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi, đa trung tâm được thực hiện từ tháng 1 năm 2022 đến tháng 5 năm 2024 ở hai vùng của Đan Mạch (Khu vực Nam Đan Mạch và Khu vực Zealand). Nghiên cứu đã tuyển chọn 154 người lớn từ 18 đến 60 tuổi mắc schizophrenia, tiền tiểu đường (định nghĩa bằng HbA1c 5,7%-6,4%) và thừa cân hoặc béo phì (BMI ≥27 kg/m2), tất cả đều đang điều trị bằng SGA.
Người tham gia được ngẫu nhiên hóa 1:1 để nhận semaglutide dưới da một lần mỗi tuần, liều lượng tăng dần lên 1,0 mg/tuần trong 8 tuần, hoặc giả dược phù hợp trong 30 tuần. Điểm cuối chính là thay đổi HbA1c. Điểm cuối phụ bao gồm thay đổi cân nặng, triệu chứng schizophrenia được đo bằng thang điểm 6 mục của Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS-6), và chất lượng cuộc sống thể chất và tinh thần được đánh giá thông qua bảng câu hỏi SF-36v2.
Kết quả Chính
Trong số 154 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa (tuổi trung bình 38,3 tuổi; 56,5% nữ), 141 (91,5%) hoàn thành nghiên cứu. Điều trị bằng semaglutide dẫn đến giảm HbA1c đáng kể về mặt thống kê và lâm sàng 0,46% tổng hemoglobin (95% CI, -0,56% đến -0,36%) so với giả dược, mang lại cải thiện đáng kể về trạng thái đường huyết.
Cân nặng giảm đáng kể 9,21 kg (95% CI, -11,68 đến -6,75), vượt xa tác dụng của giả dược. Có sự thay đổi thuận lợi về hồ sơ lipid, với tăng đáng kể cholesterol lipoprotein mật độ cao (+10,81 mg/dL; P = 0,007) và giảm triglyceride (-29,20 mg/dL; P = 0,03), có lợi cho việc giảm nguy cơ tim mạch.
Quan trọng nhất, tỷ lệ bệnh nhân đạt trạng thái đường huyết bình thường (HbA1c <5,7%) là 81% với semaglutide so với chỉ 19% với giả dược (P < 0,001), cho thấy sự đảo ngược tiền tiểu đường ở đa số bệnh nhân được điều trị.
Chất lượng cuộc sống thể chất cải thiện đáng kể (+3,75 điểm SF-36v2; P = 0,001). Quan trọng, semaglutide không làm xấu đi các triệu chứng tâm thần được đánh giá bằng điểm số PANSS-6, cũng không ảnh hưởng đến các biện pháp chất lượng cuộc sống tinh thần, giải quyết mối lo ngại về tác dụng phụ thần kinh tâm thần tiềm ẩn.
Các sự cố bất lợi chủ yếu giới hạn ở các triệu chứng tiêu hóa xuất hiện nhiều hơn ở nhóm semaglutide, phù hợp với hồ sơ an toàn đã biết của thuốc. Mặc dù một số bệnh nhân được điều trị bằng semaglutide có nhiều lần nhập viện hơn, nhưng tần suất các tác động phụ nghiêm trọng không khác biệt đáng kể giữa các nhóm.
Bình luận của Chuyên gia
Thử nghiệm HISTORI cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên mạnh mẽ hỗ trợ semaglutide là một can thiệp chuyển hóa an toàn và hiệu quả ở nhóm dân số schizophrenia có nguy cơ cao, đang điều trị bằng thuốc chống loạn thần và mắc tiền tiểu đường và béo phì. Sự giảm đáng kể HbA1c và cân nặng, cùng với cải thiện hồ sơ lipid và chất lượng cuộc sống thể chất, nhấn mạnh khả năng của thuốc trong việc giải quyết các bệnh đồng mắc chuyển hóa góp phần vào gánh nặng tim mạch dư thừa ở schizophrenia.
Việc không làm xấu đi các triệu chứng tâm thần là đặc biệt yên tâm, cho thấy mối lo ngại trước đây về tác động của GLP-1 RA đối với sức khỏe tâm thần. Thiết kế và theo dõi toàn diện của thử nghiệm này cung cấp độ tin cậy nội bộ mạnh mẽ, mặc dù tính tổng quát bên ngoài dân số Đan Mạch nên được diễn giải thận trọng.
Những hạn chế tiềm ẩn bao gồm thời gian ngắn (30 tuần) có thể không bắt kịp tuân thủ dài hạn, kết quả tim mạch hoặc tín hiệu an toàn đầy đủ. Hơn nữa, thử nghiệm đã loại trừ bệnh nhân mắc tiểu đường tuýp 2, do đó tính áp dụng cho những người mắc bệnh tiểu đường đã được xác định vẫn cần được xác minh. Tuy nhiên, khả năng sinh học hợp lý của lợi ích chuyển hóa của semaglutide được hỗ trợ bởi các cơ chế đã biết của nó, bao gồm tăng cường tiết insulin, ức chế glucagon và thúc đẩy cảm giác no, dẫn đến giảm cân.
Kết luận
Thử nghiệm ngẫu nhiên HISTORI hỗ trợ việc sử dụng semaglutide một lần mỗi tuần ở bệnh nhân trưởng thành mắc schizophrenia đang điều trị bằng thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai và mắc tiền tiểu đường và thừa cân hoặc béo phì. Semaglutide cải thiện đáng kể kiểm soát đường huyết, giảm cân đáng kể và nâng cao chất lượng cuộc sống thể chất mà không làm xấu đi các triệu chứng schizophrenia hoặc chất lượng cuộc sống tinh thần. Những phát hiện này mở đường cho việc tích hợp agonist thụ thể GLP-1 vào quản lý các bệnh đồng mắc chuyển hóa trong dân số tâm thần, bước quan trọng trong việc giảm thiểu gánh nặng bệnh tật và tử vong dư thừa.
Các nghiên cứu trong tương lai nên đánh giá kết quả tim mạch dài hạn, hiệu quả chi phí và các con đường cơ chế để tinh chỉnh các thuật toán điều trị cho nhóm dễ bị tổn thương này.
Quỹ và Đăng ký Thử nghiệm
Nghiên cứu này được thực hiện với sự tài trợ và hỗ trợ theo các nhà nghiên cứu ban đầu. Thử nghiệm được đăng ký tại ClinicalTrials.gov với mã số NCT05193578.
Tài liệu tham khảo
Ganeshalingam AA, Uhrenholt N, Arnfred S, Gæde P, Düring S, Stenager EN, Bünger N, Pedersen AK, Bilenberg N, Frystyk J. Điều trị Semaglutide cho Bệnh nhân Schizophrenia Đang Điều trị bằng Thuốc Chống Loạn Thần, Tiền Tiểu Đường và Béo Phì: Thử nghiệm Ngẫu nhiên HISTORI. JAMA Psychiatry. 2025 Sep 3:e252332. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.2332. Epub ahead of print. PMID: 40900607; PMCID: PMC12409653.