Bối cảnh
Semaglutide là chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống glucagon (Glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA), được sử dụng rộng rãi để cải thiện kiểm soát đường huyết ở người lớn mắc đái tháo đường týp 2 và, trong một số bối cảnh, để hỗ trợ kiểm soát cân nặng. Do GLP-1RA có thể tạo ra cải thiện nhanh về kiểm soát đường huyết và có khả năng ảnh hưởng đến sinh học mạch máu, đã có câu hỏi được đặt ra liệu semaglutide có thể tác động đến sức khỏe mắt hay không, bao gồm nguy cơ thoái hóa điểm vàng tuổi già tân mạch (Neovascular Age-Related Macular Degeneration, NVAMD).
NVAMD là một thể tiến triển của thoái hóa điểm vàng tuổi già, trong đó các mạch máu bất thường phát triển dưới hoàng điểm, phần trung tâm của võng mạc chịu trách nhiệm cho thị lực sắc nét. Các mạch máu này dễ vỡ có thể rò rỉ dịch hoặc máu, dẫn đến méo hình ảnh và đôi khi gây mất thị lực trung tâm nặng. Mặc dù NVAMD không phải là biến chứng điển hình của đái tháo đường, đây là một bệnh võng mạc quan trọng có ý nghĩa lớn đối với y tế công cộng, đặc biệt ở người cao tuổi.
Nghiên cứu này đánh giá liệu việc sử dụng semaglutide ở người lớn mắc đái tháo đường týp 2 có liên quan đến nguy cơ NVAMD cao hơn hay thấp hơn so với các thuốc hạ glucose thường dùng khác hay không.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một nghiên cứu mạng lưới hồi cứu được thực hiện trên 12 cơ sở dữ liệu trong mạng Observational Health Data Sciences and Informatics (OHDSI). Thời gian nghiên cứu kéo dài từ ngày 01/12/2017 đến ngày 31/12/2024.
Các nhà nghiên cứu tập trung vào người lớn mắc đái tháo đường týp 2 mới bắt đầu sử dụng một trong các thuốc sau:
Semaglutide
Các chất chủ vận thụ thể GLP-1 khác, cụ thể là dulaglutide và exenatide
Các thuốc so sánh không thuộc nhóm GLP-1, bao gồm empagliflozin, sitagliptin và glipizide
Hai phương pháp phân tích được sử dụng để tăng độ tin cậy của kết quả. Thứ nhất, thiết kế đoàn hệ so sánh đối chứng tích cực (active-comparator cohort) so sánh người bắt đầu dùng semaglutide với người bắt đầu dùng một thuốc khác điều trị đái tháo đường. Thứ hai, phân tích chuỗi ca tự đối chứng (self-controlled case-series, SCCS) xem xét liệu thời điểm phơi nhiễm với semaglutide có liên quan đến nguy cơ NVAMD trong cùng một cá thể theo thời gian hay không.
Sử dụng cả hai phương pháp giúp giảm các dạng sai lệch khác nhau. Cách tiếp cận đoàn hệ so sánh giữa các nhóm bệnh nhân, trong khi SCCS kiểm soát các đặc điểm cố định ở từng cá thể, như di truyền, thói quen sức khỏe lâu dài và nhiều yếu tố nguy cơ nền.
Định nghĩa biến cố
Kết cục chính là NVAMD, được định nghĩa theo hai cách:
NVAMD-C: dựa trên riêng mã chẩn đoán hoặc mã tình trạng
NVAMD-CP: dựa trên mã chẩn đoán cộng với mã thủ thuật, tạo thành định nghĩa chặt chẽ hơn, có thể phản ánh tốt hơn bệnh đã được xác nhận trên lâm sàng
Việc sử dụng hai định nghĩa cho phép các nhà nghiên cứu kiểm tra xem kết quả có nhất quán hay không khi định nghĩa kết cục trở nên đặc hiệu hơn.
Kết quả
Nghiên cứu bao gồm 227.971 người dùng semaglutide mới, tạo thành một đánh giá thực tế trên quy mô rất lớn.
Khi so sánh semaglutide với dulaglutide, không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa về nguy cơ NVAMD:
NVAMD-C, hazard ratio 0,57; khoảng tin cậy 95%: 0,21 đến 1,57
NVAMD-CP, hazard ratio 0,25; khoảng tin cậy 95%: 0,05 đến 1,27
So với empagliflozin, semaglutide cũng không cho thấy khác biệt có ý nghĩa:
NVAMD-C, hazard ratio 0,98; khoảng tin cậy 95%: 0,54 đến 1,79
NVAMD-CP, hazard ratio 0,79; khoảng tin cậy 95%: 0,38 đến 1,64
So với sitagliptin, ước tính điểm đối với NVAMD-C cao hơn phần nào, nhưng kết quả không có ý nghĩa thống kê và khoảng tin cậy rộng:
NVAMD-C, hazard ratio 2,08; khoảng tin cậy 95%: 0,90 đến 4,83
NVAMD-CP, hazard ratio 1,80; khoảng tin cậy 95%: 0,55 đến 5,86
So với glipizide, không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa:
NVAMD-C, hazard ratio 0,83; khoảng tin cậy 95%: 0,35 đến 2,02
NVAMD-CP, hazard ratio 0,50; khoảng tin cậy 95%: 0,21 đến 1,19
Phân tích chuỗi ca tự đối chứng cũng không cho thấy bằng chứng rằng semaglutide làm tăng hoặc giảm tỷ lệ mắc NVAMD theo thời gian:
NVAMD-C, tỷ số tỷ lệ mắc (incidence rate ratio), 0,92; khoảng tin cậy 95%: 0,67 đến 1,26
NVAMD-CP, tỷ số tỷ lệ mắc (incidence rate ratio), 1,02; khoảng tin cậy 95%: 0,76 đến 1,36
Tương tự, cũng không quan sát thấy thay đổi nguy cơ rõ ràng đối với các thuốc so sánh thuộc nhóm GLP-1RA khác hoặc không thuộc nhóm GLP-1RA.
Điều quan trọng là khoảng tin cậy trong một số so sánh khá rộng, nghĩa là nghiên cứu không xác định được tác dụng bảo vệ hay gây hại một cách chính xác. Nhìn chung, mô hình kết quả là trung tính: không có tín hiệu thuyết phục cho thấy semaglutide làm thay đổi nguy cơ NVAMD ở người lớn mắc đái tháo đường týp 2.
Diễn giải lâm sàng
Những phát hiện này mang tính trấn an đối với bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân đang sử dụng semaglutide để điều trị đái tháo đường týp 2. Dựa trên dữ liệu hiện có từ nghiên cứu mạng lưới quy mô lớn này, semaglutide dường như không làm thay đổi nguy cơ phát triển thoái hóa điểm vàng tuổi già tân mạch.
Tuy vậy, việc không phát hiện mối liên quan không có nghĩa là semaglutide hoàn toàn không có các vấn đề liên quan đến mắt. Trong điều trị đái tháo đường, cải thiện nhanh đường huyết đôi khi có thể làm nặng lên tạm thời bệnh võng mạc đái tháo đường ở những bệnh nhân nhạy cảm, đặc biệt khi kiểm soát glucose thay đổi nhanh. Hiện tượng này khác với NVAMD, vốn có căn nguyên nền tảng khác và không giống với bệnh võng mạc đái tháo đường hay phù hoàng điểm do đái tháo đường.
Bệnh nhân đái tháo đường vẫn nên được khám mắt định kỳ theo các khuyến cáo hiện hành, vì bản thân đái tháo đường vẫn là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với nhiều bệnh võng mạc. Người cao tuổi cũng nên được theo dõi thoái hóa điểm vàng tuổi già theo thực hành nhãn khoa chuẩn, đặc biệt nếu xuất hiện nhìn mờ trung tâm, đường thẳng bị cong vênh, có đốm đen hoặc khó đọc.
Ưu điểm và hạn chế
Nghiên cứu này có một số ưu điểm. Nghiên cứu bao gồm quần thể rất lớn từ nhiều cơ sở dữ liệu, sử dụng hai phương pháp phân tích bổ sung cho nhau và kiểm tra hai định nghĩa kết cục. Những đặc điểm này giúp tăng tính vững chắc và giảm khả năng rằng kết quả chỉ phản ánh một cơ sở dữ liệu, một phương pháp hay một định nghĩa ca bệnh đơn lẻ.
Tuy nhiên, giống như mọi nghiên cứu quan sát, vẫn có những hạn chế. Nghiên cứu không thể chứng minh quan hệ nhân quả. Sai lệch nhiễu còn sót lại là có thể xảy ra, nghĩa là các yếu tố chưa được đo lường vẫn có thể ảnh hưởng đến kết quả. Dữ liệu hành chính cũng có thể bỏ sót một số chi tiết lâm sàng, chẳng hạn như tiền sử hút thuốc, thị lực, mức độ nặng của bệnh, kết quả chụp võng mạc, hoặc lý do bác sĩ lựa chọn một thuốc đái tháo đường thay vì thuốc khác.
Ngoài ra, NVAMD tương đối hiếm gặp, vì vậy ngay cả trong một bộ dữ liệu lớn thì số biến cố vẫn có thể hạn chế, đặc biệt trong một số nhóm so sánh. Điều này có thể dẫn đến khoảng tin cậy rộng và độ chính xác giảm.
Kết luận
Trong nghiên cứu mạng lưới OHDSI ở người lớn mắc đái tháo đường týp 2, semaglutide không liên quan đến việc tăng hoặc giảm nguy cơ thoái hóa điểm vàng tuổi già tân mạch. Các phát hiện này ủng hộ tính an toàn trên mắt liên quan đến NVAMD và hữu ích cho bác sĩ khi cân nhắc lựa chọn điều trị đái tháo đường.
Bệnh nhân dùng semaglutide vẫn nên tiếp tục theo dõi định kỳ về đái tháo đường và mắt, nhưng nghiên cứu này không gợi ý một nhu cầu cụ thể phải tránh semaglutide chỉ vì lo ngại riêng về NVAMD.