Tiêu điểm
1. Sử dụng semaglutide bổ trợ (1 mg một lần mỗi tuần) đã làm giảm đáng kể mức HbA1c so với nhóm giả dược (hiệu ứng trung bình -0.25%) ở bệnh nhân mắc các rối loạn trong phổ schizophrenia có rối loạn chuyển hóa đường huyết giai đoạn đầu.
2. Những người tham gia được điều trị bằng semaglutide đã giảm cân trung bình 9.2 kg trong 26 tuần, cùng với việc giảm đáng kể chu vi eo và khối lượng mỡ.
3. Can thiệp này đã chứng minh được một hồ sơ an toàn mạnh mẽ, không có tác động đáng kể đến sự ổn định tâm thần hoặc mức độ nghiêm trọng của triệu chứng, giải quyết mối quan tâm lâm sàng lớn đối với nhóm dân số này.
4. Can thiệp sớm bằng các chất đồng vận thụ thể GLP-1 (GLP-1RAs) cung cấp một chiến lược khả thi để đối phó với các tác dụng phụ chuyển hóa của các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai như clozapine và olanzapine.
Gánh Nặng Tim Mạch và Chuyển Hóa trong Schizophrenia
Các cá nhân được chẩn đoán mắc các rối loạn trong phổ schizophrenia phải đối mặt với một khoảng cách tỷ lệ tử vong đáng kinh ngạc, sống ít hơn khoảng 15 đến 20 năm so với dân số nói chung. Mặc dù tự tử và cái chết do tai nạn góp phần vào thống kê này, nhưng nguyên nhân chính là bệnh tim mạch sớm. Nguy cơ này là đa yếu tố, xuất phát từ lối sống ít vận động, tỷ lệ hút thuốc cao và sự bất bình đẳng về kinh tế-xã hội. Tuy nhiên, một yếu tố đáng kể và thường do y học gây ra là hồ sơ chuyển hóa của các thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai (SGAs), cụ thể là clozapine và olanzapine.
Clozapine và olanzapine là một trong những phương pháp điều trị hiệu quả nhất cho schizophrenia kháng trị, nhưng chúng nổi tiếng vì gây tăng cân nhanh chóng, rối loạn mỡ máu và kháng insulin. Những thay đổi chuyển hóa này thường xuất hiện ngay sau khi bắt đầu điều trị, dẫn đến rối loạn chuyển hóa đường huyết giai đoạn đầu và cuối cùng là bệnh tiểu đường loại 2. Truyền thống, các bác sĩ thường do dự khi giới thiệu các can thiệp chuyển hóa cường độ cao sớm trong quá trình điều trị tâm thần, thường đợi cho đến khi tiểu đường rõ ràng xuất hiện. Nghiên cứu của Sass et al. thách thức mô hình phản ứng này, điều tra xem liệu can thiệp dược lý sớm bằng semaglutide có thể ngăn chặn sự tiến triển của suy giảm chuyển hóa hay không.
Thiết Kế và Phương Pháp Nghiên Cứu
Thử nghiệm là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi, đa trung tâm được thực hiện tại ba trung tâm lâm sàng ở Đan Mạch từ tháng 9 năm 2021 đến tháng 8 năm 2024. Các nhà nghiên cứu tập trung vào một khung thời gian dễ bị tổn thương: các cá nhân từ 18 đến 65 tuổi mắc các rối loạn trong phổ schizophrenia đã bắt đầu sử dụng clozapine hoặc olanzapine trong vòng năm năm qua. Điều quan trọng, các đối tượng phải có rối loạn chuyển hóa đường huyết giai đoạn đầu, được định nghĩa là hemoglobin A1c (HbA1c) từ 5.4% đến 7.4%, và chưa được điều trị bằng thuốc chống tiểu đường.
Tổng cộng 73 đối tượng được ngẫu nhiên phân thành hai nhóm: một nhóm nhận semaglutide tiêm dưới da một lần mỗi tuần (tăng liều lên 1 mg) và nhóm còn lại nhận giả dược tương ứng. Can thiệp kéo dài 26 tuần. Điểm cuối chính là sự thay đổi mức HbA1c từ ban đầu đến tuần 26. Các điểm cuối phụ bao gồm sự thay đổi về cân nặng, chu vi eo, thành phần cơ thể (khối lượng mỡ), các thông số mỡ máu và sự ổn định triệu chứng tâm thần được đo bằng Thang Đánh Giá Triệu Chứng Âm Tính và Dương Tính (PANSS).
Kết Quả Chính: Kiểm Soát Đường Huyết và Giảm Cân
Kết quả của thử nghiệm cung cấp bằng chứng thuyết phục về hiệu quả của semaglutide trong nhóm bệnh nhân tâm thần cụ thể này. Cuối giai đoạn 26 tuần, semaglutide đã làm giảm HbA1c một cách có ý nghĩa thống kê so với giả dược, với hiệu ứng trung bình -0.25% (95% CI, -0.33 đến -0.16; P < .001). Mặc dù mức giảm 0.25% có thể có vẻ khiêm tốn trong dân số tiểu đường nói chung, ý nghĩa lâm sàng của nó trong nhóm tiền tiểu đường này được nhấn mạnh bởi việc đạt được mức HbA1c có nguy cơ thấp. Cụ thể, 43% nhóm semaglutide đạt HbA1c dưới 5.4%, so với chỉ 3% trong nhóm giả dược.
Các kết quả liên quan đến cân nặng thậm chí còn rõ rệt hơn. Nhóm semaglutide giảm cân trung bình 9.2 kg (95% CI, -13.3 đến -5.1 kg) so với nhóm giả dược. Điều này đi kèm với sự giảm đáng kể chu vi eo (-7.0 cm) và khối lượng mỡ (-6.1 kg). Cho thấy semaglutide có thể trung hòa hoặc thậm chí đảo ngược các tác dụng gây béo phì của các thuốc chống loạn thần này, khi mà olanzapine và clozapine thường gây tăng cân 10 kg hoặc hơn trong năm đầu tiên điều trị.
An Toàn, Tính Chịu Được và Sự Ổn Định Tâm Thần
Một mối quan tâm hàng đầu khi giới thiệu các thuốc mới cho bệnh nhân schizophrenia là khả năng làm trầm trọng thêm các triệu chứng tâm thần. Nghiên cứu không tìm thấy sự khác biệt đáng kể giữa nhóm semaglutide và nhóm giả dược về điểm PANSS, ý tưởng tự tử hoặc các sự cố bất lợi tâm thần khác. Điều này cung cấp sự an tâm thiết yếu cho các bác sĩ tâm thần rằng GLP-1RAs có thể được sử dụng an toàn mà không ảnh hưởng đến các mục tiêu điều trị tâm thần chính.
Về an toàn y tế nói chung, hồ sơ của semaglutide phù hợp với các phát hiện trong dân số không tâm thần. Các sự cố bất lợi tiêu hóa, như buồn nôn và nôn mệt, phổ biến hơn ở nhóm semaglutide nhưng thường được phân loại là nhẹ và tạm thời, xảy ra chủ yếu trong giai đoạn tăng liều. Thú vị thay, không có sự khác biệt đáng kể nào được quan sát về các thông số mỡ máu hoặc huyết áp, cho thấy lợi ích tim mạch ngắn hạn chủ yếu được thúc đẩy bởi sự cải thiện đường huyết và béo phì.
Bình Luận của Chuyên Gia và Nhìn Nhận Cơ Chế
Thành công của semaglutide trong dân số này có thể liên quan đến cả cơ chế ngoại biên và trung tâm. Các thuốc chống loạn thần như clozapine được biết là làm gián đoạn tín hiệu thèm ăn ở vùng dưới đồi, dẫn đến ăn quá nhiều và mất cảm giác no. Semaglutide, với vai trò là GLP-1RA, tác động vào các vùng dưới đồi và não sau để tăng cường cảm giác no và chậm quá trình rỗng dạ dày, hiệu quả đối tác với động lực ăn quá nhiều do SGA gây ra.
Hơn nữa, can thiệp sớm là quan trọng. Trong những năm đầu tiên điều trị bằng SGA, hệ thống chuyển hóa có thể vẫn đủ khả năng thích nghi để đáp ứng với sự nhạy cảm GLP-1. Bằng cách can thiệp khi HbA1c nằm trong khoảng 5.4%-7.4%, các bác sĩ có thể ngăn ngừa sự kiệt sức không thể đảo ngược của tế bào beta đặc trưng của bệnh tiểu đường loại 2 dài hạn. Các chuyên gia lưu ý rằng nghiên cứu này củng cố nhu cầu về các mô hình chăm sóc tích hợp, nơi các bác sĩ tâm thần và nội tiết học làm việc cùng nhau để giám sát và quản lý sức khỏe chuyển hóa của bệnh nhân từ khi kê đơn SGA.
Nghĩa Vụ Lâm Sàng và Hướng Phát Triển Tương Lai
Các phát hiện của thử nghiệm này hỗ trợ việc thay đổi hướng dẫn lâm sàng hướng tới việc sử dụng GLP-1RAs sớm hơn ở bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc chống loạn thần có nguy cơ cao. Thay vì chờ đợi sự phát triển của béo phì hoặc tiểu đường, sự hiện diện của rối loạn chuyển hóa đường huyết giai đoạn đầu hoặc tăng cân nhanh chóng nên kích hoạt việc xem xét semaglutide.
Tuy nhiên, vẫn còn nhiều câu hỏi cần giải đáp. Thời gian thử nghiệm là 26 tuần; các nghiên cứu dài hạn hơn là cần thiết để xác định liệu những lợi ích này có được duy trì và liệu chúng có chuyển thành việc giảm các điểm cuối tim mạch cứng như nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ hay không. Ngoài ra, hiệu quả về kinh tế của việc sử dụng rộng rãi GLP-1RA trong dân số tâm thần cần được đánh giá, mặc dù tiềm năng tiết kiệm từ việc tránh các biến chứng tiểu đường và nhập viện có thể rất lớn.
Kết Luận
Thử nghiệm của Sass et al. là một bước tiến quan trọng trong cuộc chiến giảm thiểu sự chênh lệch sức khỏe mà những người mắc schizophrenia phải đối mặt. Bằng cách chứng minh rằng semaglutide có thể an toàn và hiệu quả cải thiện sự kiểm soát đường huyết và giảm cân ở những người dùng clozapine hoặc olanzapine, nghiên cứu cung cấp một công cụ mạnh mẽ cho các bác sĩ để đối phó với cuộc khủng hoảng chuyển hóa tim mạch trong tâm thần học. Di chuyển về phía trước, việc tích hợp các liệu pháp chuyển hóa như vậy vào chăm sóc tâm thần tiêu chuẩn có thể là cần thiết để cải thiện cả chất lượng và thời gian sống của nhóm dân số dễ bị tổn thương này.
Hỗ Trợ và Đăng Ký
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ Quỹ Novo Nordisk và các cơ quan nghiên cứu độc lập khác ở Đan Mạch. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04892199.
Tài Liệu Tham Khảo
1. Sass MR, Klausen MK, Schwarz CR, et al. Semaglutide and Early-Stage Metabolic Abnormalities in Individuals With Schizophrenia Spectrum Disorders: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2026;83(2):128-138. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.3639.
2. Correll CU, Detraux J, De Hert M. Cardiovascular disease and mortality in people with mental illness. Lancet Psychiatry. 2017;4(12):957-970.
3. Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2012;344:d7771.