Semaglutide dạng uống trong đái tháo đường tuýp 2: Hiệu quả và an toàn có hoặc không có chất ức chế SGLT2 từ thử nghiệm SOUL

Tóm tắt

1. Semaglutide dạng uống làm giảm nguy cơ các biến cố tim mạch lớn (MACE) 14% ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và bệnh tim mạch hoặc bệnh thận.
2. Lợi ích tim mạch của semaglutide dạng uống nhất quán bất kể việc sử dụng chất ức chế SGLT2 từ đầu hoặc trong thử nghiệm.
3. Hồ sơ an toàn của semaglutide dạng uống có hoặc không có chất ức chế SGLT2 tương tự, hỗ trợ sự an toàn của liệu pháp kết hợp.
4. Kết quả khẳng định semaglutide dạng uống là một lựa chọn điều trị có giá trị trong dân số đái tháo đường có nguy cơ tim mạch cao.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Đái tháo đường tuýp 2 (T2DM) là một rối loạn chuyển hóa mãn tính có tỷ lệ mắc cao trên toàn cầu, liên quan chặt chẽ đến nguy cơ tăng của bệnh tim mạch động mạch粥样硬化 (ASCVD) và bệnh thận mạn tính (CKD). ASCVD và CKD đóng góp đáng kể vào tỷ lệ mắc và tử vong trong nhóm bệnh nhân này. Các phương pháp điều trị hiện tại không chỉ nhắm mục tiêu kiểm soát đường huyết mà còn giảm nguy cơ tim mạch.

Các chất đối kháng thụ thể peptid-giống glucagon-1 (GLP-1 RAs) và chất ức chế đồng vận chuyển glucose-natri 2 (SGLT2i) đã chứng minh hiệu quả bảo vệ tim mạch và thận ở bệnh nhân T2DM có hoặc có nguy cơ cao mắc các biến chứng như vậy. Tuy nhiên, bằng chứng lâm sàng về việc sử dụng kết hợp, đặc biệt là với semaglutide dạng uống (chất GLP-1 RA dạng uống đầu tiên), vẫn còn hạn chế. Hiểu rõ tác động của liệu pháp kết hợp đối với an toàn và hiệu quả tim mạch là rất quan trọng để tối ưu hóa chiến lược điều trị trong nhóm có nguy cơ cao này.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm SOUL (NCT03914326) là một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi, dựa trên sự kiện, vượt trội bao gồm 9.650 người tham gia từ 50 tuổi trở lên có T2DM và ASCVD đã xác định hoặc CKD. Tiêu chuẩn đưa vào yêu cầu mức hemoglobin glycated giữa 6.5% và 10%. Người tham gia được phân ngẫu nhiên để nhận semaglutide dạng uống hàng ngày (lên đến 14 mg) hoặc giả dược thêm vào chăm sóc chuẩn.

Một phân tích nhóm con được chỉ định trước phân loại người tham gia theo việc sử dụng chất ức chế SGLT2 từ đầu và bất kỳ việc sử dụng chất ức chế SGLT2 nào trong quá trình thử nghiệm. Điểm cuối chính là thời gian đến sự kiện tim mạch lớn đầu tiên (MACE), tổng hợp các biến cố tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, hoặc đột quỵ không gây tử vong. Đánh giá an toàn bao gồm tỷ lệ các sự kiện bất lợi nghiêm trọng và rối loạn tiêu hóa.

Kết quả chính

Thời gian theo dõi trung bình khoảng 49.5 tháng. Tổng thể, semaglutide dạng uống giảm nguy cơ kết quả tổng hợp chính 14% so với giả dược (tỷ lệ nguy cơ [HR]: 0.86, khoảng tin cậy 95% [CI]: 0.77–0.96; P=0.006). Điều này dịch ra lâm sàng là ít hơn các tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, và đột quỵ không gây tử vong ở bệnh nhân được điều trị.

Khi phân tầng theo việc sử dụng thuốc ức chế SGLT2 ban đầu, tỷ lệ biến cố MACE là tương tự giữa các nhóm điều trị: 143/1296 ở nhóm semaglutide đường uống so với 158/1300 ở nhóm giả dược trong số người dùng thuốc ức chế SGLT2 (HR 0.89; KTC 95%, 0.71–1.11), và 436/3529 so với 510/3525 trong số người không dùng (HR 0.84; KTC 95%, 0.74–0.95). Thử nghiệm tương tác cho hiệu quả điều trị theo việc sử dụng thuốc ức chế SGLT2 ban đầu không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (P-tương tác = 0.66). Tương tự, việc xem xét bất kỳ việc sử dụng SGLT2i nào trong thử nghiệm cũng không cho thấy sự khác biệt.

Các tiêu chí phụ liên quan đến kết cục thận không cho thấy sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Phân tích an toàn cho thấy tỷ lệ biến cố bất lợi nghiêm trọng tương đương giữa nhóm semaglutide và nhóm giả dược (47.9% so với 50.3%), trong khi nhóm semaglutide có tỷ lệ rối loạn tiêu hóa cao hơn một chút (5.0% so với 4.4%), điều này phù hợp với các tác dụng phụ đã biết của thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 (GLP-1 RA).

Fig. Cumulative incidence plots of outcomes for oral semaglutide vs placebo in subgroups with or without SGLT2i use at baseline.

Forest plot: primary outcomes, components and all-cause death according to SGLT2i use at baseline.

Những phát hiện này cùng nhau ủng hộ hiệu quả của semaglutide đường uống trong việc giảm nguy cơ tim mạch mà không phụ thuộc vào việc sử dụng đồng thời thuốc ức chế SGLT2, và sự kết hợp này an toàn và được dung nạp tốt.

Bình luận của chuyên gia

Thiết kế mạnh mẽ, cỡ mẫu lớn và thời gian theo dõi dài của thử nghiệm SOUL cung cấp bằng chứng vững chắc về lợi ích tim mạch của semaglutide đường uống ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường týp 2 (T2DM) có nguy cơ cao. Quan trọng là, nghiên cứu này giải quyết một câu hỏi lâm sàng quan trọng về việc sử dụng kết hợp GLP-1 RA và SGLT2i, chứng minh rằng chúng có thể được kết hợp một cách an toàn mà không làm giảm hiệu quả hay tăng nguy cơ.

Các hướng dẫn điều trị hiện hành ủng hộ việc sử dụng GLP-1 RA và SGLT2i trong T2DM để giảm nguy cơ tim mạch, nhưng vẫn còn sự không chắc chắn trong lâm sàng về việc sử dụng đồng thời hai loại thuốc này. Dữ liệu từ SOUL lấp đầy khoảng trống này, khuyến khích một cách tiếp cận tích hợp hơn để quản lý nguy cơ đa yếu tố.

Các hạn chế bao gồm tính chất thăm dò của phân tích phân nhóm về việc sử dụng SGLT2i và thiếu năng lực để phát hiện các khác biệt nhỏ trong kết cục thận. Các nghiên cứu đang diễn ra có thể làm rõ hơn về lợi ích lâu dài trên thận. Về mặt cơ chế, GLP-1 RA có thể làm chậm quá trình tiến triển của xơ vữa động mạch, trong khi SGLT2i cải thiện huyết động và giảm nguy cơ suy tim, do đó các con đường bổ sung cho nhau có thể là nền tảng cho lợi ích của liệu pháp kết hợp.

Kết luận

Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có nguy cơ tim mạch cao, semaglutide đường uống làm giảm đáng kể các biến cố tim mạch bất lợi chính, bất kể có sử dụng thuốc ức chế SGLT2 trong điều trị nền hay không. Sự kết hợp này an toàn và được dung nạp tốt. Những phát hiện này củng cố vị thế của semaglutide đường uống như một loại thuốc GLP-1 RA quan trọng trong chiến lược giảm thiểu nguy cơ tim mạch toàn diện và hỗ trợ việc đưa nó vào các hướng dẫn lâm sàng cho liệu pháp kết hợp GLP-1 RA và SGLT2i khi thích hợp.

Tài liệu tham khảo

1. McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025;392(20):2001-2012. doi:10.1056/NEJMoa2501006 IF: 78.5 Q1 B1
2. Marx N, Deanfield JE, Mann JFE, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in People With Type 2 Diabetes, According to SGLT2i Use: Prespecified Analyses of the SOUL Randomized Trial. Circulation. 2025;151(23):1639-1650. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074545 IF: 38.6 Q1 B1