Những điểm nổi bật
– Phân tích tổng hợp từ hai thử nghiệm giai đoạn 3 (ENHANCE và RESPONSE) cho thấy seladelpar 10 mg mỗi ngày giảm đáng kể điểm số ngứa so với giả dược ở bệnh nhân PBC có ngứa trung bình đến nặng ở thời điểm cơ bản.
– Thang điểm đánh giá ngứa (NRS) giảm 3,33 điểm với seladelpar so với 1,77 điểm với giả dược sau 6 tháng (P < .01); điểm số tổng thể 5-D ngứa và các biện pháp liên quan đến giấc ngủ cũng cải thiện đáng kể.
– An toàn và khả năng chịu đựng tương tự giữa nhóm seladelpar và giả dược trong khoảng thời gian 6 tháng được phân tích.
– Kết quả hỗ trợ tiềm năng của seladelpar trong việc giảm gánh nặng triệu chứng ở bệnh nhân PBC không đáp ứng hoặc không chịu đựng được axit ursodeoxycholic (UDCA), với ý nghĩa cho việc sử dụng sớm hơn trong một số trường hợp.
Nền tảng: bối cảnh bệnh lý và nhu cầu chưa đáp ứng
Xơ gan mật nguyên phát (PBC) là một bệnh gan mạn tính, gây ra bởi sự hủy hoại tiến triển của ống dẫn mật trong gan, cholestasis hóa học và nguy cơ xơ gan và suy gan. Ngứa (pruritus) là một triệu chứng thường gặp và thường gây khó chịu, được báo cáo ở tới hai phần ba bệnh nhân, từ phiền toái gián đoạn đến vấn đề nghiêm trọng, dai dẳng ảnh hưởng đến giấc ngủ, tập trung, tâm trạng và chất lượng cuộc sống tổng thể.
Axit ursodeoxycholic (UDCA) đã là liệu pháp điều chỉnh bệnh tiêu chuẩn đầu tiên cho PBC và cải thiện các chỉ số hóa sinh và kết quả dài hạn cho nhiều bệnh nhân; tuy nhiên, khoảng 30–40% bệnh nhân không đạt được đáp ứng hóa sinh đủ hoặc không chịu đựng được UDCA. Đối với những bệnh nhân này, các liệu pháp thứ hai cải thiện các dấu hiệu bệnh và, quan trọng hơn, các triệu chứng như ngứa là cần thiết. Trong lịch sử, quản lý ngứa cholestasis đã dựa vào các tác nhân như chất hấp thụ axit mật, rifampicin, naltrexone và sertraline, nhưng hiệu quả là biến đổi và tác dụng phụ và tương tác thuốc có thể hạn chế việc sử dụng.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp phân tích tổng hợp
Marlyn J. Mayo và cộng sự trình bày một phân tích tổng hợp từ hai thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, giai đoạn 3—ENHANCE và RESPONSE—tại Hội nghị Khoa học Hàng năm của Học viện Tiêu hóa Hoa Kỳ (ACG) 2025. Cả hai thử nghiệm đã tuyển chọn bệnh nhân mắc PBC có ngứa trung bình đến nặng ở thời điểm cơ bản và đáp ứng hóa sinh không đầy đủ với UDCA hoặc không chịu đựng được UDCA. Khi có thể, seladelpar được sử dụng như liệu pháp bổ sung cho UDCA.
Các đặc điểm thiết kế chính phản ánh trong dữ liệu tổng hợp:
- ENHANCE: ngẫu nhiên 1:1:1 để uống seladelpar 5 mg, 10 mg hoặc giả dược hàng ngày trong tối đa 52 tuần; thử nghiệm bị chấm dứt sớm và các điểm cuối chính được sửa đổi thành 3 tháng.
- RESPONSE: ngẫu nhiên 2:1 để uống seladelpar 10 mg hàng ngày hoặc giả dược trong tối đa 52 tuần.
Phân tích tổng hợp tập trung vào nhóm bệnh nhân có điểm số thang điểm đánh giá ngứa (NRS) ≥4 ở thời điểm cơ bản (chỉ ra ngứa trung bình đến nặng). Nhóm phân tích bao gồm 126 bệnh nhân: 76 người được điều trị bằng seladelpar 10 mg và 50 người với giả dược. Đặc điểm cơ bản giữa các nhóm tương tự (tuổi trung bình 53 tuổi, 96% nữ, tuổi trung bình khi chẩn đoán PBC 47 tuổi), và các biện pháp ngứa cơ bản (NRS, miền ngứa của PBC-40, và thang điểm 5-D ngứa) tương đương.
Kết quả chính
Phân tích tổng hợp này đã xem xét nhiều chỉ số ngứa được xác thực và các biện pháp rối loạn giấc ngủ trong khoảng thời gian 6 tháng. Các kết quả chính là:
Độ mạnh ngứa (NRS)
Trung bình thay đổi từ cơ bản về điểm số ngứa NRS sau 6 tháng là giảm 3,33 điểm cho seladelpar 10 mg so với giảm 1,77 điểm với giả dược (giữa các nhóm P < .01). Đáng chú ý, giảm đáng kể thống kê với seladelpar được quan sát sớm nhất ở tháng 1 và duy trì qua các tháng 3 và 6.
Miền ngứa của PBC-40
PBC-40 là công cụ đánh giá chất lượng cuộc sống cụ thể cho bệnh, có một miền ngứa. Giảm trung bình từ cơ bản sau 6 tháng là 2,41 điểm với seladelpar so với 0,98 điểm với giả dược. Bản trình bày lưu ý rằng ý nghĩa thống kê cho biện pháp này ở tháng 6 đã mất do giảm số lượng có thể đánh giá (có thể liên quan đến việc chấm dứt thử nghiệm và thiếu dữ liệu), mặc dù hướng và mức độ giảm có lợi cho seladelpar.
Thang điểm 5-D ngứa và điểm miền
Thang điểm 5-D ngứa (một biện pháp đa chiều bao gồm thời gian, mức độ, hướng, khuyết tật và phân bố) cho thấy cải thiện mạnh mẽ. Giảm trung bình trong điểm tổng 5-D sau 6 tháng là 5,09 điểm với seladelpar so với 1,70 điểm với giả dược (P < .0001). Miền ‘mức độ’ của 5-D ngứa giảm 1,08 điểm so với 0,47 điểm (P = .01), có lợi cho seladelpar.
Rối loạn giấc ngủ
Rối loạn giấc ngủ liên quan đến ngứa được đánh giá bằng mục Ngủ của thang điểm 5-D ngứa và mục Rối loạn giấc ngủ của PBC-40. Bệnh nhân được điều trị bằng seladelpar trải qua cải thiện đáng kể trên cả hai công cụ. Mục Ngủ của 5-D có lợi cho seladelpar sau 6 tháng (P < .01), và Rối loạn giấc ngủ của PBC-40 được cải thiện đáng kể ở tháng 1 (P < .0001) mặc dù không có ý nghĩa thống kê ở tháng 6 trong phân tích tổng hợp (có thể phản ánh giảm kích thước mẫu và thiếu dữ liệu).
An toàn và khả năng chịu đựng
Tỷ lệ tổng thể các sự cố bất lợi tương tự giữa các nhóm. Bất kỳ sự cố bất lợi nào xảy ra ở 75% (57/76) bệnh nhân được điều trị bằng seladelpar so với 80% (40/50) bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Sự cố bất lợi cấp 3 hoặc cao hơn xảy ra ở 8% bệnh nhân seladelpar và 12% bệnh nhân giả dược. Sự cố bất lợi cụ thể về ngứa được báo cáo ở 8% bệnh nhân seladelpar và 14% bệnh nhân giả dược. Không có tín hiệu an toàn mới được báo cáo trong phân tích tổng hợp sáu tháng này.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
Dữ liệu tổng hợp này cung cấp bằng chứng cho thấy seladelpar 10 mg mỗi ngày giảm cả cường độ ngứa và rối loạn giấc ngủ liên quan đến ngứa ở bệnh nhân PBC có ngứa trung bình đến nặng ở thời điểm cơ bản và đáp ứng hóa sinh không đầy đủ với UDCA. Mức độ thay đổi trong NRS (giảm trung bình ≈3,3 điểm sau 6 tháng) có ý nghĩa lâm sàng đối với bệnh nhân mắc ngứa trung bình đến nặng và cho thấy sự khởi đầu nhanh chóng của lợi ích triệu chứng (ngay từ tháng 1).
Seladelpar là một agonist chọn lọc của thụ thể peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPAR-δ). Bằng cách điều chỉnh các đường dẫn truyền do thụ thể hạt nhân, seladelpar đã được chứng minh trong các nghiên cứu trước đây là cải thiện các dấu hiệu hóa sinh cholestasis và dấu hiệu hoạt động bệnh trong PBC. Mặc dù các cơ chế chính xác mà PPAR-δ agonism giảm ngứa vẫn đang được điều tra, các giải thích sinh học hợp lý bao gồm điều chỉnh vận chuyển và chuyển hóa axit mật, tác dụng chống viêm và tác dụng gián tiếp lên các chất trung gian gây ngứa. Cần thêm nghiên cứu cơ chế để làm rõ liệu seladelpar có ảnh hưởng đáng kể đến các con đường liên quan đến ngứa cholestasis như tín hiệu autotaxin–lysophosphatidic acid hay không.
Từ góc độ điều trị, lợi ích triệu chứng của seladelpar đặc biệt quan trọng vì tỷ lệ cao và tác động của ngứa trong PBC và hạn chế của các lựa chọn chống ngứa hiện có. Kết quả tổng hợp hỗ trợ vị trí hiện tại của seladelpar là một lựa chọn thứ hai được chấp thuận cho bệnh nhân không đáp ứng hoặc không chịu đựng được UDCA. Tốc độ và độ bền của giảm ngứa đặt ra một câu hỏi lâm sàng hợp lý—seladelpar có nên được xem xét sớm hơn cho bệnh nhân có ngứa đáng kể khi xuất hiện hoặc tiến triển nhanh chóng? Mặc dù thuyết phục, ý tưởng này yêu cầu cân nhắc cẩn thận dữ liệu an toàn dài hạn, chi phí và mục tiêu điều chỉnh bệnh.
Lợi thế và hạn chế của phân tích
Lợi thế:
- Sử dụng hai bộ dữ liệu giai đoạn 3 ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược tăng cường bằng chứng cấp độ bệnh nhân và tính hợp lệ bên ngoài cho hiệu ứng triệu chứng của seladelpar trong ngứa liên quan đến PBC.
- Nhiều công cụ đánh giá ngứa được xác thực đã được sử dụng (NRS, 5-D ngứa, PBC-40), cung cấp tín hiệu lợi ích đồng nhất, đa chiều về cường độ, tác động đến chất lượng cuộc sống và rối loạn giấc ngủ.
Hạn chế:
- Đối tượng phân tích tổng hợp cho các phân tích ngứa có kích thước khiêm tốn (n = 126) và được lấy từ các tập con của hai thử nghiệm gốc; ENHANCE bị chấm dứt sớm và các điểm cuối chính được sửa đổi thành 3 tháng, giảm số lượng có thể đánh giá cho một số kết quả sau 6 tháng và có thể hạn chế sức mạnh thống kê cho một số biện pháp (ví dụ, PBC-40 sau 6 tháng).
- Trình bày dữ liệu tổng hợp tại hội nghị có chi tiết hạn chế về xử lý dữ liệu thiếu, phân tích nhạy cảm và mô hình hóa theo thời gian; công bố chính thức đồng đẳng sẽ cho phép đánh giá đầy đủ hơn.
- Tính tổng quát có thể bị hạn chế vì đối tượng chủ yếu là nữ (96%) và được lấy từ các quần thể thử nghiệm loại trừ một số bệnh kèm theo gặp phải trong thực hành thường xuyên.
Cách này phù hợp với các lựa chọn quản lý triệu chứng hiện tại
Bệnh nhân mắc ngứa cholestasis thường được quản lý bằng các chất hấp thụ axit mật (cholestyramine), rifampicin, antagonists opioid và các chất ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc, mỗi loại có hiệu quả và khả năng chịu đựng khác nhau. Các phương pháp mới nhắm vào việc hấp thu lại axit mật (chặn vận chuyển axit mật ống hồi tràng) và các con đường khác cho thấy hứa hẹn trong một số tình trạng cholestasis. Kết quả seladelpar đáng chú ý vì trực tiếp giải quyết cả sinh học bệnh và gánh nặng triệu chứng bằng một thuốc uống đơn, có thể giúp giảm đa dược cho một số bệnh nhân. Các bác sĩ nên cá nhân hóa trình tự điều trị dựa trên mức độ triệu chứng, liệu pháp trước đó, bệnh kèm theo và sở thích của bệnh nhân.
Bình luận chuyên gia và góc nhìn thực hành
Như được báo cáo từ phiên họp ACG 2025, các nhà nghiên cứu và thảo luận viên nhấn mạnh nhu cầu chưa đáp ứng trong ngứa liên quan đến PBC và tiềm năng của seladelpar trong việc cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Một số chuyên gia đề xuất xem xét sử dụng sớm seladelpar cho bệnh nhân xuất hiện ngứa đáng kể không đáp ứng với UDCA, để tránh tăng đa dược triệu chứng và giải quyết cả hoạt động bệnh hóa sinh và gánh nặng triệu chứng. Những người khác cảnh báo rằng an toàn dài hạn và kinh nghiệm thực tế nên hướng dẫn thay đổi thực hành tiêu chuẩn.
Kết luận
Dữ liệu giai đoạn 3 tổng hợp được trình bày tại ACG 2025 cho thấy seladelpar 10 mg mỗi ngày cung cấp giảm đáng kể về cường độ ngứa và rối loạn giấc ngủ liên quan đến ngứa ở bệnh nhân PBC có ngứa trung bình đến nặng ở thời điểm cơ bản và không đáp ứng đầy đủ với UDCA. Kết quả củng cố hồ sơ điều trị của seladelpar như một chất có thể giải quyết cả hoạt động bệnh và triệu chứng có tác động cao. Đợi công bố đồng đẳng đầy đủ và dữ liệu theo dõi dài hạn, các bác sĩ nên xem xét seladelpar trong các hướng dẫn điều trị PBC dựa trên quy định hiện tại, đồng thời cân nhắc các yếu tố cụ thể của bệnh nhân và các chiến lược chống ngứa thay thế.
Tài trợ và clinicaltrials.gov
Phân tích tổng hợp được mô tả đã được trình bày tại ACG 2025; các thử nghiệm gốc ENHANCE và RESPONSE là các chương trình giai đoạn 3 được tài trợ bởi ngành công nghiệp. Bản trình bày ACG không cung cấp số đăng ký thử nghiệm hoặc thông tin tài trợ chi tiết trong tóm tắt phiên họp; các bác sĩ và nhà nghiên cứu nên tham khảo các bản đăng ký thử nghiệm và công bố nghiên cứu chính khi có sẵn để biết các số định danh đăng ký, thông tin tài trợ và phương pháp chi tiết.
Tài liệu tham khảo
1. Gershwin ME, Chuang C, Kaplan MM. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med. 2005;353(12):1261-1273.
2. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol. 2017;67(1):145-172.
3. Mayo MJ et al. Seladelpar reduces pruritus measures in primary biliary cholangitis: pooled analysis of the ENHANCE and RESPONSE phase 3 trials. Presented at: American College of Gastroenterology (ACG) Annual Scientific Meeting; 2025. (Abstract and presentation materials.)
Các điểm cần nhớ cho các bác sĩ
– Ở bệnh nhân PBC có ngứa trung bình đến nặng và đáp ứng hóa sinh không đầy đủ với UDCA, seladelpar 10 mg mỗi ngày đã giảm ngứa có ý nghĩa lâm sàng so với giả dược trong 6 tháng theo dữ liệu tổng hợp giai đoạn 3.
– Cải thiện được quan sát sớm (tháng 1) và duy trì qua tháng 6 trên nhiều công cụ được xác thực, bao gồm các biện pháp liên quan đến giấc ngủ.
– An toàn và khả năng chịu đựng trong dữ liệu 6 tháng tổng hợp tương tự như giả dược, mặc dù dữ liệu theo dõi sau thị trường và dài hạn vẫn quan trọng.
– Xem xét seladelpar như một phần của kho vũ khí điều trị cho quản lý triệu chứng PBC khi cần thiết; các cuộc thảo luận với bệnh nhân nên cân nhắc lợi ích, an toàn, chi phí và các chiến lược chống ngứa thay thế.