Nổi bật
– Nồng độ axit mật thứ cấp tăng cao trong dịch trào ngược liên quan đến sự thay đổi rõ rệt trong vi sinh vật thực quản ở bệnh nhân Barrett (BE).
– Sự thay đổi vi sinh vật tương quan với những thay đổi gen đáng kể, bao gồm các con đường liên quan đến viêm và hô hấp oxy hóa.
– Hai cụm biểu hiện gen khác biệt đã được xác định trong BE, độc lập với mức độ tổ chức học, nồng độ axit mật hoặc thành phần vi sinh vật, gợi ý về các phân nhóm phân tử mới.
– Các phát hiện này nhấn mạnh sự tương tác phức tạp giữa trào ngược axit mật, sinh thái vi sinh và điều hòa gen niêm mạc có thể góp phần vào sự hình thành ung thư thực quản tuyến (EAC).
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Bệnh thực quản Barrett (BE) là một tình trạng tiền ung thư đặc trưng bởi sự biến đổi metaplasia của niêm mạc biểu mô thực quản thành niêm mạc ruột chuyên biệt, do bệnh trào ngược dạ dày-thực quản mãn tính (GERD). BE làm tăng đáng kể nguy cơ phát triển ung thư thực quản tuyến (EAC), một loại ung thư có tỷ lệ mắc ngày càng tăng và tiên lượng kém. Sự hình thành của BE và sự tiến triển thành EAC là đa yếu tố, bao gồm tổn thương mãn tính, viêm niêm mạc, thay đổi di truyền và biểu sinh, và gần đây được nhận biết là sự thay đổi trong vi sinh vật thực quản. Axit mật, một thành phần chính của dịch trào ngược, đặc biệt là axit mật thứ cấp do chuyển hóa vi khuẩn, được cho là có vai trò trong tổn thương niêm mạc, viêm và ung thư hóa. Tuy nhiên, các tương tác giữa axit mật trào ngược, cộng đồng vi sinh địa phương và biểu hiện gen niêm mạc trong BE vẫn chưa được hiểu đầy đủ.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu cắt ngang đa trung tâm này đã tuyển chọn 153 bệnh nhân đang thực hiện nội soi trên, bao gồm 52 đối chứng không có BE và 101 bệnh nhân có BE ở nhiều mức độ tổ chức học: 50 không có loạn sản, 10 không rõ loạn sản, 17 loạn sản nhẹ, 17 loạn sản nặng, và 7 có EAC xác nhận. Dịch dạ dày được thu thập để định lượng thành phần axit mật bằng sắc ký lỏng-nhiệt độ cao kết hợp phổ chất (LC-MS). Các sinh thiết niêm mạc thực quản hoặc cardia dạ dày được tiến hành định trình tự gen 16S rRNA để tạo bản đồ vi sinh vật liên quan đến niêm mạc, và định trình tự RNA được thực hiện trên cùng các mô để xác định các thay đổi gen. Nghiên cứu đã so sánh thành phần vi sinh vật và các hồ sơ biểu hiện gen liên quan đến thành phần axit mật và các loại tổ chức học.
Các phát hiện chính
Nghiên cứu đã xác định các mối liên hệ quan trọng giữa axit mật trào ngược, sự thay đổi vi sinh vật thực quản và các thay đổi biểu hiện gen:
1. Thành phần axit mật: Các mẫu dịch trào ngược chủ yếu chứa axit mật liên hợp, chỉ ra sự chuyển hóa vi khuẩn tối thiểu tại nguồn dịch trào ngược. Đáng chú ý, bệnh nhân BE có nồng độ axit mật thứ cấp tăng cao, được biết là có tính độc tế bào và gây viêm cao hơn.
2. Sự thay đổi vi sinh vật: So với đối chứng, mô BE có sự gia tăng đáng kể số lượng loài Streptococcus. Khi loạn sản tiến triển và trong các trường hợp EAC, có sự gia tăng tần suất xuất hiện của Lactobacillus và giảm số lượng Actinomyces và một số loài khác. Những thay đổi này gợi ý về sự tái cấu trúc động của vi sinh vật liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh.
3. Mối tương quan gen: Số lượng Streptococcus tương quan mạnh mẽ với biểu hiện gen tăng của các yếu tố viêm và tăng trưởng như IL6, FGF2, và HGF. Trong khi đó, giảm Actinomyces được liên kết với các thay đổi rộng rãi trong biểu hiện gen, bao gồm những thay đổi trong con đường hô hấp oxy hóa, làm nổi bật các thay đổi có thể về chuyển hóa và viêm.
4. Cụm biểu hiện gen: Phân cụm không giám sát đã xác định hai mẫu biểu hiện gen khác biệt trong BE không phù hợp với mức độ tổ chức học, thành phần axit mật, hoặc thành phần vi sinh vật. Điều này gợi ý về sự dị dạng phân tử trong BE vượt qua phân loại thông thường dựa trên loạn sản.
Cùng nhau, các phát hiện này nhấn mạnh vai trò có khả năng gây bệnh của axit mật thứ cấp trong việc điều chỉnh môi trường vi sinh địa phương và biểu hiện gen mô, có thể thúc đẩy các con đường ung thư hóa trong BE.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu của Tanes et al. cung cấp một góc nhìn toàn diện, đa omics về bộ ba axit mật trào ngược, mất cân bằng vi sinh và thay đổi gen niêm mạc trong bệnh thực quản Barrett. Sự tích hợp dữ liệu chuyển hóa, vi sinh vật và gen từ các mẫu bệnh nhân được phân loại tốt là một điểm mạnh đáng chú ý. Sự chiếm ưu thế của axit mật liên hợp hỗ trợ các quan sát lâm sàng rằng chuyển hóa axit mật vi khuẩn xảy ra chủ yếu xa dạ dày, nhưng nồng độ axit mật thứ cấp tăng cao trong BE cho thấy đóng góp vi khuẩn cục bộ hoặc sự thay đổi thành phần trào ngược.
Việc tăng cường loài Streptococcus và Lactobacillus khi bệnh tiến triển phù hợp với các báo cáo trước đây cho rằng các vi khuẩn miệng và dạ dày có vai trò trong bệnh lý thực quản, nhưng các liên kết cụ thể với biểu hiện gen của các yếu tố viêm tăng cường hiểu biết cơ chế. IL6, FGF2, và HGF là những yếu tố đã được công nhận trong viêm gây ung thư và tái cấu trúc mô, và sự tương quan của chúng với các thay đổi vi sinh vật cụ thể đề xuất một con đường nguyên nhân có thể.
Việc xác định hai cụm phân tử độc lập với tổ chức học gợi ý rằng phân loại rủi ro BE trong tương lai có thể bao gồm việc định hình phân tử, có thể cải thiện phát hiện sớm sự tiến triển thành EAC. Tuy nhiên, thiết kế cắt ngang hạn chế suy luận nhân quả, và xác nhận theo thời gian là cần thiết. Sự thiếu vắng chuyển hóa axit mật vi khuẩn rộng rãi trong dịch trào ngược cũng thúc đẩy nghiên cứu thêm về hoạt động vi khuẩn trong niêm mạc thực quản.
Kết luận
Nghiên cứu này thuyết phục cho thấy rằng nồng độ axit mật thứ cấp tăng cao trong dịch trào ngược liên quan đến sự thay đổi đáng kể trong vi sinh vật thực quản và gen niêm mạc trong bệnh thực quản Barrett. Các tương tác phức tạp này có thể góp phần vào viêm, tổn thương niêm mạc và ung thư hóa. Hiểu rõ các con đường này mang lại cơ hội cho các dấu ấn sinh học mới và mục tiêu điều trị để cải thiện giám sát và can thiệp vào sự biến đổi neoplastic sớm trong BE. Các nghiên cứu theo thời gian và can thiệp trong tương lai là cần thiết để khám phá nhân quả và hiệu quả lâm sàng.
Tài liệu tham khảo
1. Tanes C, Li Y, Falk GW, Ginsberg GG, Wang KK, Iyer PG, Lightdale CJ, Del Portillo A, Lagana SM, Wang TC, Rustgi AK, Quante M, Jin Z, Wu GD, Friedman ES, Bittinger K, Li H, Abrams JA. Increased reflux secondary bile acids are associated with changes to the microbiome and transcriptome in Barrett’s esophagus. Gut Microbes. 2025 Dec;17(1):2545420. doi: 10.1080/19490976.2025.2545420. Epub 2025 Aug 22. PMID: 40844321; PMCID: PMC12377100.
2. Souza RF, et al. Esophageal Adenocarcinoma: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. Gastroenterology. 2022;162(3):748-764.
3. Blackett KL, Thomas MG, Girgis S, et al. Evaluation of microbial community profiles in patients with Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma. Dig Dis Sci. 2020;65(3):596-606.
4. Bernstein C, Bernstein H, Payne CM, Dvorakova K, Garewal H. Bile acids as carcinogens in human gastrointestinal cancers. Mutat Res. 2005;589(1):47-65.