Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh lý
Tăng áp phổi mạn tính do huyết khối (CTEPH) là một tình trạng tiến triển được đặc trưng bởi tắc nghẽn mạch máu phổi kéo dài do huyết khối tổ chức, dẫn đến tăng áp động mạch phổi, tăng sức đề kháng mạch máu phổi và rối loạn chức năng thất phải. Các trường hợp không thể phẫu thuật do vị trí xa của tổn thương hoặc bệnh lý kèm theo gây ra thách thức trong điều trị. Nong động mạch phổi bằng bóng khí (BPA) và điều trị nội khoa, đặc biệt là riociguat—một chất kích thích guanylate cyclase tan trong dung dịch—are các phương pháp điều trị đã được xác lập; tuy nhiên, lợi ích của việc sử dụng kết hợp và tiếp tục sử dụng sau can thiệp chưa được làm rõ hoàn toàn. Sự không chịu đựng vận động vẫn là một vấn đề lâm sàng nổi bật mặc dù các thông số huyết động nghỉ ngơi đã được chuẩn hóa sau BPA, nhấn mạnh nhu cầu về các chiến lược để duy trì chức năng tim phổi trong quá trình vận động. Thử nghiệm THERAPY-HYBRID-BPA giải quyết nhu cầu này bằng cách đánh giá tác động của việc tiếp tục so với ngừng sử dụng riociguat đối với khả năng vận động và an toàn ở bệnh nhân CTEPH không thể phẫu thuật đã trải qua BPA và đạt được các thông số huyết động nghỉ ngơi bình thường.
Thiết kế nghiên cứu
THERAPY-HYBRID-BPA là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược, giai đoạn 4, được thực hiện tại bốn trung tâm CTEPH có khối lượng cao ở Nhật Bản. Đối tượng đủ tiêu chuẩn là người lớn từ 18 đến 85 tuổi mắc CTEPH không thể phẫu thuật, được phân loại chức năng WHO II-IV, xác định bằng áp lực động mạch phổi nghỉ ngơi trung bình (mPAP) ≥25 mm Hg và sức đề kháng mạch máu phổi (PVR) ≥3.0 đơn vị Wood được xác nhận bằng catheter hóa tim phải. Tất cả người tham gia đều đã trải qua BPA và điều trị bằng riociguat trong quá trình sàng lọc.
Ba tháng sau lần BPA cuối cùng, những bệnh nhân đạt chỉ số tim nghỉ ngơi <5.0 L/min/m2 và mPAP <25 mm Hg được ngẫu nhiên hóa 1:1 để hoặc ngừng sử dụng riociguat và nhận giả dược ba lần mỗi ngày trong 16 tuần hoặc tiếp tục sử dụng riociguat ở liều lượng cá nhân hóa (1.0 mg đến 2.5 mg ba lần mỗi ngày) trong cùng khoảng thời gian. Việc ngẫu nhiên hóa sử dụng kích thước khối 8, được phân tầng theo trung tâm và liều lượng riociguat, với người tham gia và nhà nghiên cứu được che giấu về việc gán nhóm điều trị.
Điểm kết thúc chính là sự thay đổi chỉ số tim đỉnh điểm trong thử nghiệm gắng sức tim phổi (CPET) từ cơ sở đến tuần 16, được đo bằng phương pháp Fick trực tiếp, được phân tích trong tập phân tích đầy đủ ngoại trừ những bệnh nhân rút lui sự đồng ý, vi phạm quy trình hoặc không tiếp xúc với thuốc. An toàn được đánh giá ở tất cả bệnh nhân nhận ít nhất một liều.
Kết quả chính
Từ ngày 25 tháng 11 năm 2020 đến ngày 16 tháng 5 năm 2023, 74 bệnh nhân (58 nữ và 16 nam) đã được ngẫu nhiên hóa: 36 vào nhóm ngừng sử dụng riociguat và 38 vào nhóm tiếp tục sử dụng riociguat. Phân tích chính bao gồm 32 và 34 bệnh nhân từ mỗi nhóm sau khi loại bỏ những bệnh nhân có dữ liệu thiếu.
Chỉ số tim đỉnh điểm trung bình điều chỉnh trong CPET giảm đáng kể ở nhóm ngừng sử dụng riociguat -1.11 L/min/m2 (95% CI -2.14 đến -0.09) so với mức giảm không đáng kể -0.03 L/min/m2 (95% CI -1.04 đến 0.99) ở nhóm tiếp tục sử dụng riociguat trong 16 tuần. Sự khác biệt giữa các nhóm là 1.09 L/min/m2 (95% CI 0.20-1.97; p=0.017), ủng hộ việc tiếp tục sử dụng riociguat để duy trì lưu lượng tim khi vận động.
Các sự cố bất lợi không nghiêm trọng và xảy ra ở 28% nhóm ngừng sử dụng so với 38% nhóm tiếp tục sử dụng (p=0.36), không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị nào được báo cáo. Kết quả này cho thấy việc tiếp tục sử dụng riociguat không làm tăng nguy cơ sự cố bất lợi nhưng mang lại hiệu ứng bảo vệ đối với khả năng chịu đựng vận động sau BPA.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm THERAPY-HYBRID-BPA cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên mạnh mẽ hỗ trợ lợi ích lâm sàng của việc duy trì điều trị bằng riociguat sau khi chuẩn hóa huyết động nghỉ ngơi thông qua BPA ở bệnh nhân CTEPH không thể phẫu thuật. Việc duy trì chỉ số tim đỉnh điểm trong CPET cho thấy hiệu ứng giãn mạch phổi bền vững của riociguat dưới điều kiện căng thẳng, có thể ngăn ngừa tái tạo hoặc rối loạn vi mạch mà không được phát hiện khi nghỉ ngơi.
Trong khi việc chuẩn hóa huyết động nghỉ ngơi sau BPA là một cột mốc quan trọng, sự không chịu đựng vận động vẫn là yếu tố hạn chế chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Nghiên cứu này minh họa tinh tế rằng việc ngừng sử dụng riociguat sau BPA liên quan đến suy giảm khả năng vận động, nhấn mạnh tầm quan trọng của các đánh giá động trong quản lý CTEPH.
Những hạn chế bao gồm thời gian theo dõi ngắn 16 tuần và dân số bệnh nhân Nhật Bản được chọn kỹ lưỡng; các nghiên cứu dài hạn và đa dạng về chủng tộc hơn là cần thiết để xác nhận độ bền và tính tổng quát. Mặc dù mẫu nhỏ, sự khác biệt thống kê và có ý nghĩa lâm sàng về chỉ số tim cho thấy lợi ích sinh lý.
Các hướng dẫn quốc tế hiện tại công nhận riociguat là liệu pháp y tế duy nhất được chấp thuận cho CTEPH không thể phẫu thuật; tuy nhiên, dữ liệu về thời điểm và thời gian tối ưu so với BPA còn thưa thớt. Thử nghiệm này lấp đầy một khoảng trống quan trọng, cung cấp bằng chứng hỗ trợ việc tiếp tục điều trị y tế bổ trợ cho điều trị can thiệp.
Kết luận
Ở bệnh nhân CTEPH không thể phẫu thuật đã trải qua BPA và đạt được các thông số huyết động nghỉ ngơi bình thường, việc tiếp tục điều trị bằng riociguat giúp duy trì lưu lượng tim khi vận động mà không làm tăng sự cố bất lợi. Việc ngừng sử dụng riociguat liên quan đến sự giảm đáng kể chỉ số tim đỉnh điểm trong quá trình vận động, chỉ ra sự xấu đi về khả năng chịu đựng vận động.
Kết quả này củng cố vai trò của điều trị kết hợp trong CTEPH và ủng hộ việc cân nhắc thận trọng trước khi ngừng sử dụng riociguat sau BPA. Các nghiên cứu dài hạn trong tương lai là cần thiết để đánh giá các lợi ích chức năng bền vững, kết quả sống sót và các tác động tiềm năng đối với tái tạo để tối ưu hóa các chiến lược quản lý CTEPH toàn diện.
Tài liệu tham khảo
Shimokawahara H, Nishizaki M, Inami T, et al. Hiệu quả của riociguat đối với khả năng vận động sau nong động mạch phổi bằng bóng khí ở bệnh nhân tăng áp phổi mạn tính do huyết khối không thể phẫu thuật ở Nhật Bản (THERAPY-HYBRID-BPA): Một thử nghiệm ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược, giai đoạn 4, nhiều trung tâm. Lancet Respir Med. 2025 Sep;13(9):789-799. doi:10.1016/S2213-2600(25)00127-4. PMID: 40714010.
Ghofrani HA, D’Armini AM, Grimminger F, et al. Riociguat trong điều trị tăng áp phổi mạn tính do huyết khối. N Engl J Med. 2013;369(4):319-329.
Pepke-Zaba J, Delcroix M, Lang I, et al. Tăng áp phổi mạn tính do huyết khối (CTEPH): Kết quả từ một đăng ký quốc tế. Circulation. 2011;124(18):1973-1981.
Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, et al. Nong động mạch phổi bằng bóng khí cho bệnh nhân CTEPH không thể phẫu thuật. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):756-762.