Nhấn mạnh
- Thử nghiệm giai đoạn II chứng minh nguyên lý đã đánh giá rilzabrutinib, một chất ức chế BTK chọn lọc đường uống, cho viêm da cơ địa (AD) trung bình đến nặng.
- Rilzabrutinib không cải thiện đáng kể điểm kết thúc hiệu quả chính (giảm điểm EASI) so với giả dược sau 16 tuần.
- Có sự cải thiện nhanh chóng và nhất quán về mức độ ngứa (điểm PP-NRS) được quan sát với rilzabrutinib so với giả dược.
- Hồ sơ an toàn của rilzabrutinib là tốt, với các tác dụng phụ nhẹ và không có độc tính điển hình như các chất ức chế BTK khác.
Nền tảng nghiên cứu
Viêm da cơ địa (AD) là một rối loạn viêm da mãn tính đặc trưng bởi các tổn thương chàm, ngứa dữ dội và chất lượng cuộc sống bị suy giảm. Nó ảnh hưởng đến hàng triệu người trên toàn thế giới, với gánh nặng bệnh tật đáng kể bao gồm sự bất tiện về thể chất, căng thẳng tâm lý và chi phí kinh tế-xã hội. Viêm da cơ địa trung bình đến nặng thường yêu cầu điều trị toàn thân ngoài các liệu pháp bôi tại chỗ do kiểm soát bệnh không đầy đủ. Các lựa chọn điều trị toàn thân hiện tại bao gồm các chất ức chế miễn dịch và sinh học, nhưng vẫn còn những hạn chế như lo ngại về an toàn, đường dùng thuốc tiêm và đáp ứng không đầy đủ.
Cơ chế bệnh sinh của AD là phức tạp, liên quan đến sự tương tác giữa các cơ chế miễn dịch thích ứng và miễn dịch bẩm sinh. Kinase tyrosin Bruton (BTK), một enzym quan trọng tham gia vào tín hiệu thụ thể B-cell và thụ thể Fc, tham gia vào các đường dẫn tín hiệu góp phần gây viêm và ngứa trong AD. Rilzabrutinib là một chất ức chế BTK chọn lọc, hồi phục và cộng hóa trị đường uống được thiết kế để điều chỉnh các đường dẫn này với hồ sơ an toàn tiềm năng tốt hơn so với các chất ức chế BTK trước đó.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm giai đoạn II chứng minh nguyên lý này là một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng bằng giả dược, đã tuyển chọn người lớn mắc AD trung bình đến nặng có đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp với corticosteroid bôi tại chỗ. Người tham gia được phân bổ theo thứ tự thành hai nhóm liều: 800 mg mỗi ngày (chia làm 2 lần, mỗi lần 400 mg) và 1200 mg mỗi ngày (chia làm 3 lần, mỗi lần 400 mg). Trong mỗi nhóm, bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa 3:2 để nhận rilzabrutinib hoặc giả dược trong 16 tuần.
Điểm kết thúc hiệu quả chính là tỷ lệ thay đổi từ cơ bản đến tuần 16 trong Chỉ số Khu vực và Độ nghiêm trọng của Chàm (EASI), đo lường mức độ nghiêm trọng và phạm vi của bệnh. Các điểm kết thúc phụ chính bao gồm tỷ lệ bệnh nhân đạt được điểm Đánh giá Toàn diện của Nhà nghiên cứu (IGA) 0 (sạch) hoặc 1 (gần sạch), tỷ lệ đạt ít nhất 75% cải thiện trong điểm EASI (EASI 75), và tỷ lệ giảm ít nhất 4 điểm từ cơ bản trong điểm trung bình hàng tuần của Thang đo Ngứa đỉnh hàng ngày (PP-NRS), đánh giá mức độ ngứa.
Các kết quả an toàn bao gồm tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng của các sự kiện bất lợi xuất hiện do điều trị (TEAEs), đặc biệt chú ý đến các độc tính đã biết của chất ức chế BTK.
Các phát hiện chính
Điểm kết thúc chính không đạt được. Sự khác biệt trung bình bình phương nhỏ nhất về tỷ lệ thay đổi điểm EASI tại tuần 16 so với giả dược là -6,3% (P=0,62) trong nhóm 800 mg và -3,9% (P=0,67) trong nhóm 1200 mg, cho thấy không có cải thiện đáng kể về mức độ nghiêm trọng của bệnh với rilzabrutinib.
Tương tự, các điểm kết thúc phụ chính, bao gồm tỷ lệ đạt IGA 0 hoặc 1 và EASI 75, không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm rilzabrutinib và giả dược.
Tuy nhiên, có sự cải thiện nhanh chóng và nhất quán về ngứa được quan sát với rilzabrutinib theo đo lường của điểm trung bình hàng tuần PP-NRS. Bệnh nhân nhận rilzabrutinib trải qua sự giảm mức độ ngứa mạnh mẽ hơn so với giả dược sớm trong quá trình điều trị, kéo dài đến tuần 16.
Phân tích hồ sơ an toàn cho thấy rilzabrutinib được dung nạp tốt. TEAEs chủ yếu nhẹ, với buồn nôn và tiêu chảy được báo cáo nhiều hơn so với giả dược. Đặc biệt, hồ sơ các sự kiện bất lợi nghiêm trọng thường gặp với các thế hệ chất ức chế BTK trước đây, như các sự kiện chảy máu hoặc loạn nhịp tim, vắng mặt với rilzabrutinib. Tính dung nạp tốt này hỗ trợ khả năng sử dụng lâu dài của nó.
Bình luận chuyên gia
Các kết quả này, được công bố trên Tạp chí Da liễu Anh, làm nổi bật sự phức tạp của việc nhắm mục tiêu BTK trong AD trung bình đến nặng. Mặc dù không đạt được cải thiện đáng kể về điểm số nghiêm trọng của chàm lâm sàng, sự giảm ngứa nhanh chóng và kéo dài có ý nghĩa lâm sàng vì ngứa là triệu chứng gây gánh nặng nhất ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Sự tách biệt giữa phản ứng ngứa và cải thiện tổn thương chàm có thể gợi ý rằng cơ chế hoạt động của rilzabrutinib điều chỉnh các đường dẫn thần kinh-miễn dịch liên quan đến ngứa hiệu quả hơn so với các biểu hiện viêm da tại các liều hoặc thời gian này.
Phương pháp học, thời gian ngắn và kích thước mẫu của thử nghiệm có thể hạn chế việc phát hiện sự khác biệt về EASI hoặc IGA, thường yêu cầu các khóa điều trị dài hơn hoặc các nhóm lớn hơn để thể hiện sự thay đổi đáng kể. Các nghiên cứu bổ sung với theo dõi kéo dài, các phác đồ kết hợp, hoặc liều dựa trên dấu ấn sinh học có thể làm sáng tỏ vị trí của rilzabrutinib trong điều trị AD.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn II chứng minh nguyên lý này không đạt được điểm kết thúc hiệu quả chính là cải thiện tổng thể mức độ nghiêm trọng của chàm trong AD trung bình đến nặng với rilzabrutinib so với giả dược. Tuy nhiên, sự cải thiện nhanh chóng và nhất quán về ngứa được quan sát, cùng với hồ sơ an toàn chấp nhận được mà không có các tác dụng phụ điển hình của các chất ức chế BTK trước đây, hỗ trợ việc tiếp tục khám phá rilzabrutinib như một lựa chọn điều trị đường uống tiềm năng để giải quyết nhu cầu chưa được đáp ứng của bệnh nhân mắc AD.
Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc tối ưu hóa chiến lược liều, hiểu rõ các đường dẫn cơ chế được điều chỉnh bởi ức chế BTK trong AD, và khám phá hiệu quả và an toàn lâu dài trong các nhóm lớn, đa dạng.
Tài trợ và Đăng ký Thử nghiệm Lâm sàng
Nghiên cứu này được tài trợ và thực hiện bởi các nhà tài trợ dược phẩm tham gia vào việc phát triển rilzabrutinib. Số đăng ký thử nghiệm lâm sàng và thông tin tài trợ chi tiết có thể tham khảo trong ấn phẩm gốc:
Kircik L, et al. Br J Dermatol. 2025 Aug 18;193(3):424-433. doi: 10.1093/bjd/ljaf156. PMID: 40317187.
Tham khảo
- Kircik L, Tsianakas A, Valenzuela F, Mikol V, Nian G, Mannent L, Baret-Cormel L. Hiệu quả và an toàn của rilzabrutinib ở bệnh nhân mắc viêm da cơ địa trung bình đến nặng: Kết quả 16 tuần từ một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II chứng minh nguyên lý. Br J Dermatol. 2025 Aug 18;193(3):424-433. doi:10.1093/bjd/ljaf156.
- Silverberg JI. Gánh nặng sức khỏe công cộng và dịch tễ học của viêm da cơ địa. Dermatol Clin. 2017;35(3):283-289.
- Kim BS, Howell MD. Cơ chế miễn dịch của viêm da cơ địa và các liệu pháp mới nổi. Curr Allergy Asthma Rep. 2018;18(5):28.
- Hawkes JE, Chan TC, Krueger JG. Cơ chế bệnh sinh của vẩy nến và phát triển các liệu pháp miễn dịch mục tiêu mới. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(3):645-653.