Nhấn mạnh
1. BO-112, một RNA đôi tổng hợp phức hợp với polyethylenimine, khi tiêm trực tiếp vào khối u có thể đảo ngược sự đề kháng với liệu pháp chống PD-1 trong u hắc tố giai đoạn tiến triển.
2. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II SPOTLIGHT-203 đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) 25% ở bệnh nhân u hắc tố đề kháng với anti-PD-1 khi kết hợp BO-112 với pembrolizumab tiêm tĩnh mạch.
3. Liệu pháp kết hợp này đã thể hiện hồ sơ an toàn thuận lợi với các tác dụng phụ cấp độ 3-4 có thể quản lý và không có ca tử vong liên quan đến điều trị.
4. Kết quả sống còn tổng thể (OS) đầy hứa hẹn đã được quan sát, với 54% bệnh nhân còn sống sau 24 tháng, cho thấy lợi ích lâm sàng bền vững.
Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh
U hắc tố ác tính là một loại ung thư da có tính chất tấn công mạnh mẽ, gây ra nhiều tổn thương và tử vong, đặc biệt là ở giai đoạn tiến triển hoặc di căn. Các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch nhắm vào protein chết tế bào chương trình hóa 1 (PD-1) đã cách mạng hóa việc điều trị u hắc tố, cải thiện đáng kể sự sống còn. Tuy nhiên, một số lượng đáng kể bệnh nhân có phản ứng đề kháng chính hoặc thứ phát đối với các liệu pháp chống PD-1, dẫn đến ít lựa chọn điều trị và tiên lượng xấu cho nhóm bệnh nhân này.
Hiện nay, chưa có tiêu chuẩn điều trị rõ ràng cho bệnh nhân u hắc tố đề kháng với chất ức chế PD-1. Các chiến lược điều trị mới có khả năng vượt qua hoặc đảo ngược sự đề kháng này là cần thiết để cải thiện kết quả điều trị. BO-112, một RNA đôi tổng hợp (poly I:C) phức hợp với polyethylenimine, hoạt động như một chất kích thích thụ thể giống như Toll (TLR), kích thích các con đường miễn dịch bẩm sinh. Việc tiêm trực tiếp BO-112 vào khối u đã cho thấy tiềm năng thay đổi môi trường vi mô của khối u và phục hồi độ nhạy cảm với ức chế điểm kiểm tra trong các khối u rắn, cung cấp cơ sở lý thuyết để kết hợp nó với pembrolizumab trong bối cảnh lâm sàng này.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm lâm sàng SPOTLIGHT-203 là một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II đa trung tâm, mở, (ClinicalTrials.gov identifier: NCT04570332) điều tra hiệu quả và độ an toàn của việc tiêm trực tiếp BO-112 kết hợp với pembrolizumab tiêm tĩnh mạch ở bệnh nhân u hắc tố giai đoạn tiến triển đề kháng với liệu pháp chống PD-1 trước đó.
Tổng cộng 42 bệnh nhân có u hắc tố đề kháng với anti-PD-1 đã được xác nhận đã tham gia. Điều trị bao gồm việc tiêm trực tiếp BO-112 mỗi tuần trong 7 tuần, sau đó là mỗi 3 tuần, với liều lượng lên đến 2 mg mỗi lần tiêm, nhắm mục tiêu vào tối đa 8 khối u có thể tiêm. Đồng thời, pembrolizumab được tiêm tĩnh mạch với liều 200 mg mỗi 3 tuần. Điều trị được tiếp tục cho đến khi có bằng chứng về bệnh tiến triển, độc tính không chấp nhận được, tử vong, hoặc tối đa một năm.
Mục tiêu chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) được đánh giá theo tiêu chí RECIST 1.1 bởi đánh giá hình ảnh độc lập trung tâm trong quần thể được điều chỉnh theo ý định điều trị (mITT), bao gồm các bệnh nhân có thể đánh giá đáp ứng. Ngưỡng hiệu quả lâm sàng được xác định trước là ORR ít nhất 20%. Các mục tiêu phụ bao gồm sự sống còn không tiến triển (PFS), sự sống còn tổng thể (OS), thời gian đáp ứng (DOR) và các kết quả về độ an toàn.
Các phát hiện chính
Hiệu quả: Trong 40 bệnh nhân có thể đánh giá đáp ứng (dân số mITT), tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là 25%, bao gồm 10% đáp ứng hoàn toàn và 15% đáp ứng một phần. Ngoài ra, 40% bệnh nhân đạt trạng thái bệnh ổn định, cho thấy tỷ lệ kiểm soát bệnh là 65%.
Thời gian đáp ứng trung bình chưa đạt được tại thời điểm cắt dữ liệu (95% CI, 8.3 tháng đến chưa đạt), cho thấy các đáp ứng bền vững.
Trong dân số điều trị theo ý định (ITT) gồm 42 bệnh nhân, thời gian sống còn không tiến triển trung bình là 3.7 tháng (95% CI, 2.2 đến 9.2 tháng), phù hợp với kết quả được báo cáo trong các bối cảnh đề kháng với anti-PD-1 khác.
Quan trọng hơn, thời gian sống còn trung bình chưa đạt được, với giới hạn dưới là 9.9 tháng (95% CI, 9.9 đến chưa đạt), và 54% bệnh nhân còn sống sau 24 tháng, phản ánh lợi ích dài hạn hứa hẹn từ liệu pháp kết hợp.
An toàn: Sự kết hợp giữa BO-112 và pembrolizumab nói chung là có thể chịu đựng được. Các tác dụng phụ cấp độ 3-4 xảy ra ở 38.1% (16 trên 42) bệnh nhân, nhưng chỉ 9.5% (4 bệnh nhân) được coi là liên quan đến điều trị. Không có ca tử vong liên quan đến điều trị được báo cáo. Hồ sơ độc tính có thể quản lý hỗ trợ khả thi của chiến lược điều trị này.
Bình luận chuyên gia
Kết quả từ nghiên cứu SPOTLIGHT-203 cung cấp bằng chứng đáng khích lệ rằng việc điều chỉnh miễn dịch trực tiếp vào khối u thông qua BO-112 có thể làm tăng độ nhạy cảm của khối u u hắc tố đối với ức chế điểm kiểm tra ở bệnh nhân đã đề kháng với liệu pháp chống PD-1 trước đó. Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) và tỷ lệ kiểm soát bệnh được quan sát vượt quá kỳ vọng lịch sử cho nhóm bệnh nhân khó điều trị này. Hơn nữa, các đáp ứng bền vững và dữ liệu sống còn tổng thể thuận lợi nhấn mạnh tiềm năng tác động lâm sàng có ý nghĩa.
Mechanically, BO-112 kích hoạt các cảm biến miễn dịch bẩm sinh như TLR3, MDA5, và PKR, có thể đảo ngược sự loại trừ miễn dịch và kích thích các phản ứng interferon loại I. Sự tái lập lập trình miễn dịch này của môi trường vi mô khối u có thể phối hợp với ức chế PD-1 để phục hồi hoạt động tế bào T chống khối u.
Tuy nhiên, nghiên cứu bị hạn chế bởi thiết kế đơn nhánh và kích thước mẫu tương đối nhỏ, đòi hỏi xác nhận trong các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn. Việc lựa chọn bệnh nhân và phân tích dấu ấn sinh học để xác định những người có khả năng hưởng lợi nhất vẫn là các lĩnh vực cần nghiên cứu thêm. So sánh với các chiến lược cứu chữa khác trong u hắc tố đề kháng với anti-PD-1, như kết hợp với các chất điều hòa miễn dịch khác hoặc các chất nhắm mục tiêu, sẽ giúp làm rõ các thuật toán điều trị tối ưu.
Kết luận
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II SPOTLIGHT-203 cho thấy việc tiêm trực tiếp BO-112 kết hợp với pembrolizumab toàn thân tạo ra các đáp ứng có ý nghĩa lâm sàng ở bệnh nhân u hắc tố giai đoạn tiến triển đề kháng với liệu pháp chống PD-1 trước đó. Sự kết hợp này đã đạt được mục tiêu hiệu quả chính với tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) 25%, cho thấy kết quả sống còn thuận lợi và duy trì hồ sơ an toàn có thể chấp nhận được.
Những phát hiện này cho thấy BO-112 có thể đại diện cho một phương pháp điều chỉnh miễn dịch mới để vượt qua sự đề kháng với chất ức chế điểm kiểm tra và cung cấp một lựa chọn điều trị nơi chưa có tiêu chuẩn hiện hành. Các nghiên cứu ngẫu nhiên và phân tích dấu ấn sinh học tương quan trong tương lai là cần thiết để xác nhận và mở rộng những kết quả hứa hẹn này, cuối cùng cải thiện kết quả cho nhóm bệnh nhân có nhu cầu chưa được đáp ứng cao.
Tài liệu tham khảo
Márquez-Rodas I, Dutriaux C, Saiag P, et al. BO-112 Plus Pembrolizumab for Patients With Anti-PD-1-Resistant Advanced Melanoma: Phase II Clinical Trial SPOTLIGHT-203. J Clin Oncol. 2025 Sep;43(25):2806-2815. doi:10.1200/JCO-24-02595.
Topalian SL, Taube JM, Anders RA, Pardoll DM. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2016 May;16(5):275-87.
Judson PL, Sullivan RJ, Niu J, et al. Strategies for Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Advanced Melanoma. Cancer Treat Rev. 2023;109:102462.