Retatrutide: Chất chủ vận ba đích đầy triển vọng trong điều trị béo phì và đái tháo đường type 2

Điểm nổi bật

• Retatrutide là chất chủ vận ba thụ thể mới, tác động lên thụ thể GIP, GLP-1 và glucagon, được phát triển để điều trị béo phì và đái tháo đường type 2.
• Trong thử nghiệm giai đoạn 3 TRIUMPH-2, retatrutide đạt mức giảm cân có ý nghĩa và phụ thuộc liều, lên tới 18,8% sau 80 tuần, vượt trội so với giả dược.
• Cải thiện đáng kể kiểm soát đường huyết được ghi nhận song song với giảm cân, với hồ sơ an toàn phù hợp với các chất chủ vận thụ thể GLP-1 đã được biết đến.

Bối cảnh nghiên cứu

Béo phì và đái tháo đường type 2 (T2DM) thường đồng mắc và là những thách thức lớn đối với y tế công cộng toàn cầu do tỷ lệ hiện mắc cao cùng gánh nặng bệnh tật và tử vong liên quan. Các can thiệp hiệu quả có thể đồng thời giải quyết cả hai tình trạng này vẫn là nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng. Retatrutide, một tác nhân tiêm dưới da mỗi tuần một lần mang tính đổi mới và là chất chủ vận ba của polypeptide insulinotropic phụ thuộc glucose (GIP), glucagon-like peptide-1 (GLP-1) và thụ thể glucagon, đã nổi lên như một ứng viên điều trị đầy hứa hẹn. Sự tác động đa cơ chế lên các thụ thể này nhằm khai thác lợi ích chuyển hóa hiệp đồng, bao gồm ức chế cảm giác thèm ăn, tăng tiêu hao năng lượng và cải thiện điều hòa glucose.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm TRIUMPH-2 là một nghiên cứu giai đoạn 3 nghiêm ngặt, đa trung tâm, mù đôi, song song, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, được thực hiện tại 92 trung tâm ở tám quốc gia. Người trưởng thành đủ điều kiện từ 18 tuổi trở lên có chỉ số khối cơ thể (BMI) ≥27 kg/m2 và T2DM với mức hemoglobin glycat hóa (HbA1c) từ 6,5% đến 10,5%. Người tham gia phải có điều trị đái tháo đường ổn định ít nhất 90 ngày, bao gồm chỉ ăn kiêng hoặc tập thể dục đơn thuần hoặc dùng tối đa ba thuốc uống hạ glucose máu, đồng thời có tiền sử ít nhất một lần cố gắng giảm cân thất bại theo báo cáo tự thân.

Tổng cộng 1152 người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ bằng nhau để nhận tiêm dưới da mỗi tuần một lần giả dược hoặc retatrutide với liều 4 mg, 9 mg hoặc 12 mg trong 80 tuần. Tiêu chí đánh giá hiệu quả chính là phần trăm thay đổi cân nặng so với ban đầu đến tuần 80 đối với liều 9 mg và 12 mg so với giả dược. Liều 4 mg được đánh giá như một tiêu chí phụ quan trọng. Phân tích an toàn bao gồm tất cả người tham gia đã nhận ít nhất một liều thuốc nghiên cứu.

Kết quả chính

Trong số 1152 người tham gia được ngẫu nhiên hóa (tuổi trung bình 55,1; 48% nữ; BMI trung bình 38,2 kg/m2; HbA1c trung bình 7,71%), 84% hoàn thành giai đoạn điều trị. Thời gian mắc đái tháo đường ban đầu trung vị là 5,6 năm, và thời gian mắc béo phì trung vị là 21 năm.

Tại tuần 80, retatrutide tạo ra mức giảm cân phụ thuộc liều và có ý nghĩa thống kê so với giả dược:

• 4 mg: giảm cân trung bình 11,9% (chênh lệch điều trị -6,9%; KTC 95% -8,7 đến -5,1)
• 9 mg: giảm cân trung bình 16,8% (chênh lệch điều trị -11,8%; KTC 95% -13,7 đến -9,8)
• 12 mg: giảm cân trung bình 18,8% (chênh lệch điều trị -13,8%; KTC 95% -15,8 đến -11,8)
• Giả dược: giảm cân trung bình 5,1%

Điều này tương ứng với mức giảm cân đáng kể và có ý nghĩa lâm sàng, đặc biệt quan trọng trong quản lý béo phì dài hạn kết hợp với T2DM.

Cải thiện kiểm soát đường huyết đi kèm với giảm cân, mặc dù dữ liệu HbA1c cụ thể không được báo cáo trong tóm tắt.

Các biến cố bất lợi chủ yếu là trên tiêu hóa, phù hợp với hồ sơ an toàn đã biết của các chất chủ vận thụ thể GLP-1. Tỷ lệ tiêu chảy và buồn nôn tăng phụ thuộc liều ở các nhóm retatrutide so với giả dược. Các tác dụng phụ khác bao gồm tỷ lệ hạ huyết áp và rối loạn cảm giác cao hơn, đặc biệt ở các liều retatrutide cao hơn.

Tỷ lệ ngừng thuốc vĩnh viễn do biến cố bất lợi cao hơn ở liều 9 mg (12%) và 12 mg (8%) so với liều 4 mg (4%) và giả dược (5%). Tỷ lệ tử vong thấp và được đánh giá là không liên quan đến điều trị.

Bình luận chuyên gia

Các phát hiện từ TRIUMPH-2 đánh dấu một bước tiến quan trọng trong dược trị liệu béo phì và T2DM, cho thấy hiệu lực dài hạn mạnh mẽ của retatrutide trong giảm cân và cải thiện đường huyết. Chiến lược chủ vận ba thụ thể có thể mang lại lợi ích chuyển hóa vượt trội so với các chất chủ vận đơn GLP-1 hiện có nhờ tác động đồng thời lên nhiều con đường liên quan đến cân bằng năng lượng và hằng định nội môi glucose.

Tuy nhiên, khả năng dung nạp trên đường tiêu hóa vẫn là một tác dụng bất lợi giới hạn, cần có chiến lược xử trí để tối ưu hóa tuân thủ điều trị. Tỷ lệ ngừng thuốc tăng ở các liều cao nhấn mạnh nhu cầu cá thể hóa liều và lựa chọn người bệnh phù hợp.

Các nghiên cứu tiếp theo nên làm rõ cơ chế tác dụng, kết cục tim mạch dài hạn và hiệu quả trong thực hành thực tế. Các nghiên cứu so sánh với những thuốc đã được thiết lập như semaglutide và tirzepatide sẽ giúp xác định vị trí của retatrutide trong điều trị.

Kết luận

Retatrutide là một liệu pháp đường uống mới đầy hứa hẹn và có hiệu quả ở người trưởng thành mắc béo phì và đái tháo đường type 2, đạt mức giảm cân có ý nghĩa lâm sàng và cải thiện kiểm soát đường huyết trong 80 tuần. Hồ sơ an toàn của thuốc phù hợp với kỳ vọng đối với các chất chủ vận thụ thể GLP-1, với các tác dụng bất lợi có thể kiểm soát được. Thử nghiệm này củng cố tiềm năng của retatrutide trong việc giải quyết đồng thời hai “đại dịch” liên quan chặt chẽ là béo phì và đái tháo đường, đồng thời mở rộng thêm lựa chọn điều trị cho bác sĩ lâm sàng và người bệnh.

Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm TRIUMPH-2 được tài trợ bởi Eli Lilly and Company và được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã định danh NCT05929079.