Nổi bật
– Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm với 5 nhóm (RECOVER-NEURO) về các can thiệp được cung cấp từ xa cho các triệu chứng nhận thức trong COVID kéo dài đã không tìm thấy lợi ích khác biệt đối với kết quả chính (Thang Đánh Giá Nhận Thức Hàng Ngày sửa đổi 2) cho huấn luyện nhận thức máy tính thích ứng, chương trình phục hồi nhận thức-cách xử trí có cấu trúc, hoặc kích thích dòng điện trực tiếp xuyên sọ (tDCS) kết hợp với huấn luyện.
– Tất cả năm nhóm – bao gồm các đối chứng hoạt động và kiểm soát giả – đều cho thấy sự cải thiện nhỏ trong nhóm qua thời gian, nhưng sự khác biệt điều chỉnh giữa các nhóm là không đáng kể với khoảng tin cậy hẹp.
– Các can thiệp là an toàn, không có sự cố nghiêm trọng nào do điều trị; thử nghiệm này nhấn mạnh những thách thức trong việc điều trị các khiếu nại nhận thức chủ quan sau COVID-19 và cung cấp thông tin cho các ưu tiên của các thử nghiệm cơ chế và thực tế trong tương lai.
Bối cảnh lâm sàng và nhu cầu chưa được đáp ứng
Các khiếu nại nhận thức kéo dài – thường được mô tả là “sương mù não”, vấn đề về chú ý, tốc độ xử lý, ký ức, và chức năng điều hành – là một thành phần trung tâm của các di chứng sau cấp tính của nhiễm SARS-CoV-2 (PASC hoặc “COVID kéo dài”). Các triệu chứng này có thể kéo dài hàng tháng và có hậu quả chức năng đáng kể đối với công việc, các hoạt động hàng ngày, và chất lượng cuộc sống. Dù tỷ lệ mắc cao của các di chứng nhận thức, các phương pháp điều trị dựa trên bằng chứng vẫn còn hạn chế và đại diện cho một nhu cầu chưa được đáp ứng lớn đối với các bác sĩ và bệnh nhân.
Nhiều chiến lược điều trị đã được đề xuất, bao gồm các nền tảng huấn luyện nhận thức máy tính nhắm mục tiêu vào chú ý và tốc độ xử lý, các chương trình phục hồi nhận thức có cấu trúc được điều chỉnh từ các mô hình đột quỵ và chấn thương não, và các kỹ thuật điều chỉnh thần kinh như kích thích dòng điện trực tiếp xuyên sọ (tDCS). Dữ liệu trước đây về các phương pháp này chủ yếu đến từ các dân số đa dạng (người cao tuổi, suy giảm nhận thức nhẹ, phục hồi thần kinh), và khả năng áp dụng cho COVID kéo dài là không chắc chắn. Do đó, các thử nghiệm ngẫu nhiên thiết kế tốt là cần thiết để xác lập hiệu quả và an toàn trong dân số này.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm giai đoạn 2 RECOVER-NEURO là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm với 5 nhóm được thực hiện tại 22 địa điểm từ ngày 17 tháng 8 năm 2023 đến ngày 10 tháng 6 năm 2024. Nghiên cứu đã sàng lọc 378 người và tuyển chọn 328 người tham gia có các triệu chứng nhận thức được gán cho COVID kéo dài. Độ tuổi trung bình là 48 tuổi (IQR 37-58); 73,5% là nữ; phân bố về chủng tộc và dân tộc bao gồm 71,6% người da trắng, 14,3% người da đen, 4,6% người châu Á, và 15,9% người gốc Tây Ban Nha.
Các can thiệp được cung cấp từ xa năm lần mỗi tuần trong 10 tuần. Người tham gia được ngẫu nhiên hóa vào một trong năm nhóm:
- Huấn luyện nhận thức máy tính thích ứng (BrainHQ, Posit Science).
- Phục hồi nhận thức-cách xử trí có cấu trúc (PASC-Cognitive Recovery, PASC-CoRE) kết hợp với BrainHQ.
- Kích thích dòng điện trực tiếp xuyên sọ hoạt động kết hợp với BrainHQ (tDCS-hoạt động + BrainHQ).
- Đối chứng hoạt động: các trò chơi và câu đố máy tính không có cấu trúc.
- Kiểm soát giả tDCS kết hợp với BrainHQ (tDCS-giả + BrainHQ).
Các đánh giá được thực hiện trực tiếp tại thời điểm ban đầu, giữa can thiệp, cuối can thiệp (kết quả chính), và 3 tháng sau can thiệp. Kết quả chính được xác định trước là chức năng được báo cáo bởi người tham gia trên Thang Đánh Giá Nhận Thức Hàng Ngày sửa đổi 2 (ECog2), so sánh cuối can thiệp với thời điểm ban đầu và tham chiếu giai đoạn 7 ngày trước đó. Các kết quả phụ bao gồm các biện pháp báo cáo bởi người tham gia khác và các bài kiểm tra thần kinh tâm lý khách quan. An toàn và các sự cố không mong muốn được giám sát suốt quá trình.
Kết quả chính
Không có can thiệp hoạt động nào trong ba can thiệp hoạt động tạo ra lợi ích thống kê hoặc lâm sàng đáng kể đối với kết quả chính (ECog2 sửa đổi) trong dân số được điều trị theo nguyên tắc ở cuối giai đoạn can thiệp 10 tuần.
Các sự khác biệt điều chỉnh trung bình (điều trị hoạt động so với đối chứng) với khoảng tin cậy 95% được báo cáo như sau:
- BrainHQ so với đối chứng hoạt động (trò chơi máy tính không có cấu trúc): 0,0 (95% CI, −0,2 đến 0,2).
- PASC-CoRE + BrainHQ so với đối chứng hoạt động: 0,1 (95% CI, −0,1 đến 0,3).
- tDCS-hoạt động + BrainHQ so với tDCS-giả + BrainHQ: 0,0 (95% CI, −0,2 đến 0,2).
- PASC-CoRE + BrainHQ so với BrainHQ đơn lẻ: 0,1 (95% CI, −0,1 đến 0,3).
Các kết quả báo cáo bởi người tham gia khác và các bài kiểm tra thần kinh tâm lý khách quan cũng không cho thấy lợi ích khác biệt giữa các nhóm điều trị. Quan trọng, tất cả năm nhóm đều cho thấy mức độ cải thiện nhất định trong nhóm trên ECog2 sửa đổi và trên một số kết quả phụ khác theo thời gian; tuy nhiên, những thay đổi này không khác biệt giữa các nhóm hoạt động và đối chứng hoặc giả.
An toàn: không có sự cố nghiêm trọng nào do các can thiệp. Huấn luyện BrainHQ từ xa, các phiên phục hồi có cấu trúc, và tDCS (hoạt động và giả) được dung nạp tốt trong nhóm ngoại trú này.
Giải thích các ước lượng hiệu quả
Sự chính xác của các khoảng tin cậy được báo cáo – bao gồm cả không khác biệt và tương đối hẹp – cho thấy rằng các hiệu ứng điều trị lớn là không khả năng đối với các can thiệp cụ thể này, như được thực hiện trong thử nghiệm này. Sự hội tụ của sự khác biệt không khác biệt giữa các nhóm với sự cải thiện quan sát được trong nhóm cho thấy các hiệu ứng không cụ thể như hồi quy về mức trung bình, phục hồi tự nhiên theo thời gian, hiệu ứng giả dược/hình thức, hoặc lợi ích liên quan đến sự tham gia và chú ý từ việc tham gia vào một chương trình có cấu trúc thay vì các thành phần hoạt động cụ thể của các can thiệp.
Bình luận chuyên gia: các điểm mạnh, hạn chế và ý nghĩa
Các điểm mạnh của thử nghiệm bao gồm thiết kế ngẫu nhiên đa trung tâm; bao gồm nhiều nhóm đối chứng hoạt động và giả; giao phó từ xa tăng cường tính liên quan thực tế; kết quả chính được báo cáo bởi người tham gia được xác định trước; sự đa dạng giữa các địa điểm; và các đánh giá thần kinh tâm lý trực tiếp nghiêm ngặt.
Các hạn chế cần xem xét khi áp dụng các kết quả này vào thực hành lâm sàng rộng rãi hơn:
- Dân số và sự đa dạng của các triệu chứng: COVID kéo dài là một hội chứng đa dạng với nhiều cơ chế tiềm năng (viêm, tổn thương vi mạch, rối loạn tự chủ, mất điều kiện, rối loạn tâm trạng và giấc ngủ). Một mẫu thử nghiệm đa dạng có thể làm loãng tín hiệu lợi ích nếu các nhóm cụ thể có phản ứng với can thiệp.
- Phân loại và lựa chọn kết quả: Kết quả chính dựa trên báo cáo ngắn hạn (7 ngày) tự báo cáo sau 10 tuần. Mặc dù các kết quả được báo cáo bởi người tham gia có ý nghĩa lâm sàng, chúng có thể bị ảnh hưởng bởi kỳ vọng, tâm trạng, hoặc các yếu tố không cụ thể. Các bài kiểm tra thần kinh tâm lý khách quan không cho thấy lợi ích, nhưng các bộ kiểm tra có giới hạn nhạy cảm đối với các thay đổi tinh tế trong các lĩnh vực nhận thức đa dạng bị ảnh hưởng trong COVID kéo dài.
- Liều lượng và cách thức giao phó: Các can thiệp được giao phó hoàn toàn từ xa và tự quản lý với tần suất cao (5 lần/tuần). Liều lượng khác nhau, phục hồi được giám sát lâu dài, các mô hình kết hợp trực tiếp, hoặc các can thiệp đa phương thức (giấc ngủ, tập luyện theo bậc, các liệu pháp dược lý) có thể mang lại kết quả khác.
- Thời điểm so với bệnh: Thời gian trung bình kể từ nhiễm cấp tính và thời gian kéo dài của các triệu chứng nhận thức không được nhấn mạnh trong tóm tắt. Hiệu quả điều trị có thể thay đổi theo mức độ mạn tính; các can thiệp sớm hoặc muộn có thể có hiệu quả khác nhau.
- Kỳ vọng và lựa chọn nhóm đối chứng: Đối chứng hoạt động (trò chơi máy tính không có cấu trúc) có thể cung cấp sự tham gia nhận thức, tiếp xúc xã hội (trong một số nhóm), và kích hoạt hành vi góp phần vào sự cải thiện, giảm sự khác biệt được quan sát giữa các nhóm.
Ý nghĩa cơ chế: Các kết quả không khác biệt không loại trừ khả năng các phương pháp phục hồi cụ thể hoặc các mô hình điều chỉnh thần kinh có thể mang lại lợi ích cho các nhóm bệnh nhân cụ thể với COVID kéo dài. Tuy nhiên, chúng làm giảm nhiệt tình đối với việc triển khai rộng rãi các can thiệp này như hiện tại và nhấn mạnh nhu cầu nghiên cứu cơ chế hướng dẫn để xác định các dấu hiệu sinh học hoặc các biểu hiện lâm sàng có khả năng phản ứng nhất.
Các kết luận lâm sàng và nghiên cứu
Đối với các bác sĩ: Hiện tại, không có bằng chứng ngẫu nhiên chất lượng cao từ thử nghiệm này để hỗ trợ việc kê đơn thường xuyên huấn luyện BrainHQ thích ứng, chương trình phục hồi nhận thức có cấu trúc PASC-CoRE, hoặc tDCS (như được cấu hình trong nghiên cứu này) cụ thể để cải thiện các triệu chứng nhận thức tự báo cáo trong các bệnh nhân COVID kéo dài không được chọn lọc. Quản lý triệu chứng, chú ý đến các yếu tố đồng mắc (giấc ngủ, tâm trạng, đau, tác dụng của thuốc), hỗ trợ chức năng, và quyết định chia sẻ vẫn là cần thiết.
Đối với các nhà nghiên cứu và tài trợ: Các thử nghiệm trong tương lai nên cân nhắc phân loại theo các dấu hiệu sinh học hoặc lâm sàng, kết hợp các dấu hiệu sinh học cơ chế (chụp hình thần kinh, dấu hiệu viêm, kiểm tra tự chủ), thử nghiệm các cách tiếp cận đa phương thức kết hợp, và khám phá các mô hình liều lượng/điều phối khác nhau. Các thử nghiệm có đủ sức mạnh cho các phân tích nhóm con, theo dõi lâu dài, và thiết kế hiệu quả thực tế sẽ đặc biệt hữu ích.
Kết luận
Thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 2 được thực hiện kỹ lưỡng này đã không chứng minh rằng huấn luyện nhận thức máy tính thích ứng, chương trình phục hồi nhận thức-cách xử trí có cấu trúc, hoặc tDCS được cung cấp từ xa mang lại lợi ích khác biệt so với các đối chứng hoạt động hoặc giả đối với các triệu chứng nhận thức tự báo cáo trong COVID kéo dài. Hồ sơ an toàn là chấp nhận được. Các kết quả nhấn mạnh sự phức tạp của các di chứng nhận thức sau nhiễm SARS-CoV-2 và nhu cầu nghiên cứu điều trị hướng dẫn cơ chế thay vì áp dụng rộng rãi huấn luyện nhận thức hoặc điều chỉnh thần kinh trong các dân số COVID kéo dài không được chọn lọc.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05965739.
Tài trợ: Xem bản công bố chính cho các tiết lộ chi tiết về tài trợ và xung đột lợi ích. Thử nghiệm được thực hiện bởi Nhóm Thử Nghiệm Lâm Sàng RECOVER-NEURO; các tuyên bố tác giả và tài trợ đầy đủ có trong bản công bố JAMA Neurology được trích dẫn dưới đây.
Tham khảo
Knopman DS, Koltai D, Laskowitz D, et al; RECOVER-NEURO Clinical Trial Group. Đánh giá các can thiệp cho các triệu chứng nhận thức trong COVID kéo dài: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. JAMA Neurol. 2025 Nov 10:e254415. doi:10.1001/jamaneurol.2025.4415. PMID: 41212544; PMCID: PMC12603944.
Các tham khảo nền tảng được chọn:
- Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, et al. Hội chứng sau cấp tính COVID-19. Nat Med. 2021;27(4):601–615.
- Groff D, Sun A, Ssentongo AE, et al. Tỷ lệ ngắn hạn và dài hạn của các di chứng sau cấp tính của nhiễm SARS-CoV-2: một systematic review. JAMA Netw Open. 2021;4(10):e2128568.
- Tổ chức Y tế Thế giới. Định nghĩa lâm sàng về tình trạng sau COVID-19 theo sự đồng thuận Delphi, 6 tháng 10 năm 2021. WHO; 2021.