Tóm tắt
- Thử nghiệm GORTEC 2018-01 NIVOPOST-OP là nghiên cứu giai đoạn 3 đầu tiên chứng minh lợi ích về sự sống còn không mắc bệnh (DFS) có ý nghĩa thống kê bằng cách thêm chất ức chế PD-1 vào hóa xạ trị dựa trên cisplatin (CRT) trong SCCHN đã được cắt bỏ có nguy cơ cao.
- Việc thêm nivolumab giảm 24% nguy cơ tái phát bệnh hoặc tử vong (Tỷ lệ nguy cơ [HR] 0.76), với lợi ích được quan sát thấy bất kể mức độ biểu hiện của PD-L1.
- Mặc dù các tác dụng phụ liên quan đến điều trị cấp 4 tăng lên (10% so với 5%), hồ sơ an toàn tổng thể vẫn kiểm soát được, không có tăng tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị.
- Các kết quả này thách thức trạng thái ổn định kéo dài 20 năm do các thử nghiệm RTOG 9501 và EORTC 22931 thiết lập, đặt nivolumab cộng với CRT làm tiêu chuẩn điều trị mới sau phẫu thuật cho bệnh nhân có nguy cơ cao.
Nền tảng
Trong hai thập kỷ qua, tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh nhân mắc ung thư tế bào vảy vùng đầu cổ (LA-SCCHN) đã được cắt bỏ hoàn toàn nhưng có các đặc điểm bệnh lý có nguy cơ cao là hóa xạ trị dựa trên cisplatin. Tiêu chuẩn này được thiết lập vào năm 2004 bởi các thử nghiệm mang tính bước ngoặt RTOG 9501 và EORTC 22931, xác định sự mở rộng ngoài bao màng bạch huyết (ENE) và các lề phẫu thuật dương tính vi thể (R1) là chỉ số chính để tăng cường điều trị sau phẫu thuật. Dù có cách tiếp cận quyết liệt này, khoảng 50% bệnh nhân có nguy cơ cao vẫn mắc bệnh tái phát trong vòng 5 năm, thường kèm theo di căn xa hoặc tái phát cục bộ không thể cắt bỏ.
Sự xuất hiện của chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch, đặc biệt là chất ức chế programmed death 1 (PD-1), đã thay đổi cách quản lý SCCHN tái phát/di căn. Tuy nhiên, việc chuyển đổi những lợi ích này sang cài đặt có mục đích chữa khỏi (định hình hoặc dự phòng) đã chứng minh là khó khăn. Các thử nghiệm trước đó trong cài đặt định hình (không phẫu thuật), như JAVELIN Head and Neck 100 (avelumab) và KEYNOTE-412 (pembrolizumab), không đạt được điểm cuối chính. Thử nghiệm GORTEC 2018-01 NIVOPOST-OP được thiết kế để giải quyết nhu cầu chưa được đáp ứng trong dân số phẫu thuật có nguy cơ cao sau phẫu thuật.
Nội dung chính
Lý thuyết cơ bản về liệu pháp kết hợp ba yếu tố
Sự tương tác giữa xạ trị, cisplatin và ức chế PD-1 tạo nền tảng sinh học của NIVOPOST-OP. Xạ trị gây chết tế bào miễn dịch, giải phóng kháng nguyên liên quan đến khối u và các mô phân tử liên quan đến tổn thương (DAMPs), tăng cường sự trưởng thành của tế bào trung gian và sự khởi động của tế bào T. Đồng thời, bức xạ tăng cường biểu hiện PD-L1 trên tế bào khối u, có thể tạo ra môi trường vi mô ức chế miễn dịch mà nivolumab có thể đảo ngược. Cisplatin tăng cường điều này bằng cách tăng biểu hiện MHC lớp I và giảm các tế bào ức chế miễn dịch myeloid (MDSCs). Trong cài đặt dự phòng, nơi khối u vĩ mô đã bị loại bỏ, sự kết hợp này nhằm mục đích loại bỏ bệnh di căn vi mô hiệu quả hơn so với CRT đơn thuần.
Thiết kế và lựa chọn bệnh nhân của Thử nghiệm NIVOPOST-OP
Thử nghiệm đa trung tâm, mở, giai đoạn 3 này (NCT03576417) đã tuyển chọn 680 bệnh nhân tại 82 địa điểm ở châu Âu. Một điểm mạnh của nghiên cứu là định nghĩa nghiêm ngặt về các đặc điểm “có nguy cơ cao”, bao gồm:
- Mở rộng ngoài bao màng bạch huyết (ENE).
- Lề phẫu thuật dương tính vi thể (R1).
- Bốn hoặc nhiều hơn các hạch cổ bị xâm lấn (không có ENE).
- Nhiều xâm lấn thần kinh.
Bệnh nhân được ngẫu nhiên 1:1 vào nhóm đối chứng (CRT tiêu chuẩn: 66 Gy xạ trị cộng với ba chu kỳ cisplatin 100 mg/m²) hoặc nhóm thử nghiệm (Nivolumab + CRT). Liều lượng nivolumab bao gồm liều dẫn đầu (240 mg), giai đoạn đồng thời (360 mg mỗi 3 tuần trong quá trình CRT) và giai đoạn dự phòng (480 mg mỗi 4 tuần trong sáu chu kỳ).
Kết quả hiệu quả: Sự thay đổi trong đường cong sống còn
Tại thời điểm theo dõi trung bình 30.3 tháng, điểm cuối chính về DFS do nhà nghiên cứu đánh giá đã đạt được. Nhóm chứa nivolumab đã thể hiện DFS vượt trội đáng kể so với nhóm CRT tiêu chuẩn (HR 0.76; 95% CI 0.60-0.98; p=0.034). Tín hiệu hiệu quả này đặc biệt đáng chú ý vì nó vẫn nhất quán trong các nhóm con khác nhau. Đáng chú ý, lợi ích không bị hạn chế bởi tình trạng biểu hiện PD-L1, một kết quả trái ngược với cài đặt tái phát/di căn, nơi PD-L1 (Combined Positive Score ≥1 hoặc ≥20) là một yếu tố dự đoán phản ứng quan trọng.
Phân tích an toàn và khả năng chịu đựng
Việc tăng cường điều trị tất yếu dẫn đến tăng độc tính. Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị cấp 4 xảy ra ở 10% bệnh nhân trong nhóm nivolumab so với 5% trong nhóm đối chứng. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị vẫn thấp và giống nhau ở cả hai nhóm (hai người tham gia mỗi nhóm). Các tác dụng phụ miễn dịch phổ biến liên quan đến nivolumab phù hợp với hồ sơ đã biết, bao gồm suy giáp, độc tính da và viêm ruột. Điều quan trọng là việc thêm nivolumab không làm giảm đáng kể việc truyền liều xạ trị theo kế hoạch hoặc liều cisplatin tích lũy, cho thấy sự kết hợp ba yếu tố là khả thi trong môi trường lâm sàng có khối lượng lớn.
Bình luận chuyên gia
Kết quả của NIVOPOST-OP là một cột mốc quan trọng trong điều trị ung thư đầu cổ. Sau nhiều thử nghiệm giai đoạn 3 không thành công trong cài đặt định hình, thành công của thử nghiệm dự phòng này gợi ý rằng thời điểm sử dụng liệu pháp miễn dịch có thể rất quan trọng. Việc loại bỏ khối u chính và môi trường vi mô ức chế miễn dịch mạnh mẽ liên quan có thể cho phép hệ thống miễn dịch đáp ứng mạnh mẽ hơn với ức chế PD-1 trong và sau hóa xạ trị.
Tuy nhiên, một số điểm cần phân tích kỹ lưỡng. Thứ nhất, định nghĩa “có nguy cơ cao” trong thử nghiệm này rộng hơn so với tiêu chí điển hình của EORTC/RTOG (chủ yếu tập trung vào ENE và R1). Việc bao gồm bệnh nhân có ≥4 hạch hoặc nhiều xâm lấn thần kinh phản ánh sự hiểu biết hiện đại về rủi ro phẫu thuật nhưng có thể làm phức tạp việc so sánh với dữ liệu cũ. Thứ hai, thiết kế mở, mặc dù phổ biến trong các thử nghiệm xạ trị, có thể giới thiệu thiên lệch trong đánh giá DFS do nhà nghiên cứu. Việc công bố dữ liệu sống còn tổng thể (OS) và đánh giá độc lập trung tâm trong tương lai sẽ rất quan trọng để xác nhận mức độ lợi ích.
Một điểm thảo luận khác là thời gian điều trị dự phòng nivolumab. Thử nghiệm sử dụng sáu chu kỳ điều trị duy trì. Liệu đây có phải là thời gian tối ưu hay liệu việc duy trì lâu hơn có thể cải thiện kết quả hơn nữa vẫn là câu hỏi mở. Ngoài ra, việc thiếu sự tương quan với PD-L1 cho thấy rằng trong bối cảnh các tác nhân gây tổn thương DNA như bức xạ và cisplatin, tình trạng PD-L1 ban đầu có thể là một dấu ấn sinh học ít đáng tin cậy hơn so với trong cài đặt đơn trị.
Kết luận
Thử nghiệm GORTEC 2018-01 NIVOPOST-OP cung cấp bằng chứng cấp cao rằng việc thêm nivolumab vào xạ trị và cisplatin sau phẫu thuật đáng kể cải thiện DFS cho bệnh nhân LA-SCCHN có nguy cơ cao. Mặc dù các bác sĩ lâm sàng phải luôn cảnh giác về nguy cơ tăng độc tính cấp 4, lợi ích sống còn và hồ sơ an toàn kiểm soát được hỗ trợ việc tích hợp nivolumab vào mô hình điều trị dự phòng. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác định các dấu ấn sinh học phân tử ngoài PD-L1 để tinh chỉnh lựa chọn bệnh nhân và khám phá hiệu quả về chi phí của tiêu chuẩn chăm sóc mới này trong các hệ thống y tế toàn cầu.
Tài liệu tham khảo
- Bourhis J, et al. Nivolumab added to cisplatin and radiotherapy versus cisplatin and radiotherapy alone after surgery for people with squamous cell carcinoma of the head and neck at a high risk of relapse (GORTEC 2018-01 NIVOPOST-OP): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2026;407(10526):363-374. PMID: 41448222.
- Bernier J, et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med. 2004;350(19):1945-1952. PMID: 15128894.
- Cooper JS, et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004;350(19):1937-1944. PMID: 15128893.
- Machiels JP, et al. Pembrolizumab given concomitantly with chemoradiotherapy and as maintenance therapy for locally advanced head and neck squamous cell carcinoma: KEYNOTE-412. Lancet Oncol. 2024. (Tham khảo để so sánh cài đặt định hình).