Tiêu điểm
– Cập nhật đánh giá Cochrane (2025) từ 47 thử nghiệm ngẫu nhiên (n = 15.260) cho thấy probiotics có thể giảm tỷ lệ mắc tiêu chảy liên quan đến C. difficile (CDAD) với tỷ lệ nguy cơ tương đối 0.50 (95% CI 0.38–0.64) nhưng bằng chứng có độ tin cậy thấp.
– Giảm nguy cơ tuyệt đối (ARR) là nhỏ (1.6%); số lượng cần điều trị (NNT) ≈ 65 (95% CI 48–97). Lợi ích thay đổi tùy theo nguy cơ CDAD cơ bản.
– Probiotics có thể không tăng sự kiện bất lợi và có thể giảm nhẹ tiêu chảy liên quan đến kháng sinh (AAD); bằng chứng bị hạn chế bởi rủi ro thiên lệch, báo cáo chọn lọc và mối liên hệ của ngành công nghiệp trong nhiều thử nghiệm.
Nền tảng và bối cảnh lâm sàng
Clostridioides difficile là nguyên nhân hàng đầu gây tiêu chảy nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc sức khỏe và có thể dao động từ tiêu chảy nhẹ đến viêm đại tràng cấp tính và tử vong. Tiếp xúc với kháng sinh là yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh chính vì nó làm xáo trộn hệ vi sinh vật đường ruột và giảm khả năng chống lại sự định cư. Ngăn ngừa tiêu chảy liên quan đến C. difficile (CDAD) trong hoặc sau khi sử dụng kháng sinh là mục tiêu lâm sàng chính trong các bối cảnh nội trú và ngoại trú.
Probiotics—vi sinh vật sống, khi được sử dụng với liều lượng phù hợp, mang lại lợi ích cho sức khỏe—đã được đề xuất là chiến lược để bảo tồn hoặc khôi phục khả năng chịu đựng của hệ vi sinh vật đường ruột trong quá trình điều trị kháng sinh. Nhiều loài và chế phẩm probiotics (Lactobacillus spp., Saccharomyces boulardii, kết hợp đa chủng) đã được nghiên cứu, nhưng các thử nghiệm khác nhau về chủng, liều lượng, thời gian so với kháng sinh, dân số bệnh nhân và định nghĩa kết quả.
Thiết kế nghiên cứu của cập nhật bằng chứng
Cập nhật này (Esmaeilinezhad et al., Cochrane Database Syst Rev 2025) tìm kiếm CENTRAL, MEDLINE và Embase đến ngày 3 tháng 3 năm 2025 và bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát trong người lớn và trẻ em đang sử dụng kháng sinh toàn thân vì bất kỳ lý do nào. Bốn mươi bảy thử nghiệm (n = 15.260) đáp ứng tiêu chí bao gồm; tám thử nghiệm mới được xác định kể từ lần đánh giá trước. Đối chứng bao gồm giả dược, không điều trị hoặc phòng ngừa thay thế.
Kết quả quan trọng và quan trọng: tỷ lệ mắc CDAD (chính), sự định cư của C. difficile, sự kiện bất lợi, tiêu chảy liên quan đến kháng sinh (AAD) và thời gian nằm viện. Rủi ro thiên lệch được đánh giá bằng Cochrane RoB 1; độ tin cậy bằng chứng sử dụng GRADE. Dữ liệu được tổng hợp sử dụng mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên; phân tích nhạy cảm khám phá dữ liệu thiếu và dị质性。
主要结果
主要结果：CDAD发病率
来自38项试验（13,179名参与者）的汇总数据显示，与对照组相比，使用益生菌的CDAD相对风险（RR）为0.50（95% CI 0.38–0.64；P < 0.001）。这相当于绝对风险降低（ARR）1.6%（益生菌组1.6% [110/6787] vs 对照组3.2% [203/6392]）。预防一例CDAD所需治疗人数（NNT）为65（95% CI 48–97）。
确定度：低。主要由于CDAD事件数量较少和潜在的发表偏倚而降级。在用于CDAD结果的38项试验中，约有27项存在缺失结局数据（2%–45%），但敏感性分析建模了可能的缺失数据场景，并未实质性改变效应估计值。
次要结果：定植、AAD、不良事件和住院时间
C. difficile定植（粪便中检测到但无症状）：16项试验（1,302名参与者）显示轻微且无统计学意义的减少（RR 0.87，95% CI 0.68–1.11；ARR 2.1%；P = 0.27）。确定度：低。
抗生素相关性腹泻（AAD）：40项试验（13,419名参与者）显示较大的相对效应（RR 0.67，95% CI 0.57–0.78；P < 0.001）和ARR 9%（益生菌组23% vs 对照组27.4%）。确定度：低，因异质性和可能的发表偏倚而降级。
不良事件：37项研究（11,911名参与者）报告了不良事件。汇总结果显示，益生菌可能略微减少不良事件发生率（RR 0.86，95% CI 0.72–1.01；P = 0.074），绝对减少1.7%（中等确定度证据）。报告的事件通常较轻（腹痛、胀气、恶心、大便稀、味觉障碍）；严重益生菌相关事件在入选人群中较为罕见，这些人群主要排除了免疫功能低下的患者。
住院时间：7项试验（6,553名参与者）发现几乎没有差异（平均差异−0.07天，95% CI −0.35至0.21；中等确定度证据）。
亚组分析、异质性和适用性
研究者进行了预先设定的亚组分析，按益生菌剂量、种类、成人与儿童、住院与门诊、试验风险偏倚以及基线对照组CDAD事件率（低0–2%，中3–5%，高>5%）进行。各试验之间的基线对照事件率存在差异（5%）。由于绝对获益取决于基线风险，因此在高风险环境中（较高的基线CDAD发病率）临床影响会更大，在基线风险较低的情况下则较为温和。
各试验在益生菌制剂、给药方案、相对于抗生素开始的时间、CDAD的结局定义和诊断方法以及随访持续时间方面存在异质性。许多试验规模较小，近三分之一缺乏已发表的协议或注册；28项试验披露了作者的隶属关系或资金来自益生菌公司，引发对偏倚的担忧。
安全性考虑
在纳入非免疫功能低下成人和儿童的试验中，归因于益生菌的严重不良事件较为少见。典型的胃肠道不良反应相似或略少。然而，对于高风险人群的安全数据仍然有限：严重免疫功能低下的患者、带有中心静脉导管的患者、短肠综合征患者或危重病患者——这些群体中有病例报告和小系列研究记录了罕见事件，如与Saccharomyces boulardii相关的真菌血症或益生菌菌株引起的菌血症。
专家评论和解读
机制上的合理性支持观察到的临床信号：益生菌可能有助于维持生态位竞争，产生抗菌代谢物，调节局部免疫反应，恢复短链脂肪酸的产生，所有这些都可以在抗生素后增强对C. difficile的定植抵抗力。然而，机制效应是特定于菌株的，取决于时间和剂量；因此，跨异质性益生菌产品的汇总使得关于最佳剂型的推断变得复杂。
在许多情况下，绝对获益的幅度较小。NNT约为65，常规预防性使用在低CDAD风险人群中可能预防的病例很少，同时增加成本和服药负担。在高风险环境中（例如，CDAD发病率高的病房、在高风险抗生素暴露期间如克林霉素或氟喹诺酮类药物，或老年住院患者），绝对获益可能是临床上有意义的。
鉴于局限性——主要结局的确定度低、益生菌制剂的变异性、一些试验的选择性报告以及许多研究中的行业参与——建议应谨慎。临床医生在考虑预防时应权衡基线CDAD风险、患者脆弱性和益生菌菌株的证据。重要的是，在没有针对这些人群的更大安全数据之前，不能推荐在免疫功能低下或危重病患者中常规使用。
证据的局限性和研究空白
关键局限性包括：低事件率导致不精确；异质性的益生菌干预措施无法提供关于最佳菌株/剂量的明确指导；许多试验缺少结局数据；潜在的发表和赞助偏倚；以及高风险或免疫功能低下队列的代表性不足。很少有试验是大型、安慰剂对照的研究，以CDAD为主要终点。
优先研究需求：大型、充分有力、安慰剂对照的试验，重点关注具有临床意义的终点（CDAD发病率、严重结局），按基线风险分层并使用标准化的诊断标准；特定益生菌菌株和给药策略的头对头比较；高风险组的安全性试验；以及将生态变化与临床保护联系起来的机制微生物组研究。
结论和临床要点
2025年Cochrane更新表明，益生菌可能使接受全身抗生素治疗的患者CDAD的相对风险减半，但绝对获益较小（ARR 1.6%；NNT ≈65），证据确定度低。益生菌可能不会增加非免疫功能低下人群的短期不良事件，并可能减少一般的抗生素相关性腹泻。
临床应用应个体化：当基线CDAD风险较高且使用有试验证据支持的菌株和剂量时，可考虑益生菌预防；避免在低风险患者中常规预防。避免在严重免疫功能低下或其他易患益生菌相关侵袭性感染的风险因素的人群中使用益生菌，除非有可用的数据。纳入指南推荐需要更大、严谨且特定菌株的试验。
资金和试验注册
Cochrane更新报告未获得资金来源。原始审查协议（Johnston et al.）指导了方法；作者更新了搜索策略和选择性报告风险评估。
精选参考文献
1) Esmaeilinezhad Z, Ghosh NR, Walsh CM, Steen JP, Burgman AM, Mertz D, Johnston BC. Probiotics for the prevention of Clostridioides difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2025 Sep 11;9(9):CD006095. doi: 10.1002/14651858.CD006095.pub5.
2) McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, et al. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults and Children: 2017 Update by the IDSA and SHEA. Clin Infect Dis. 2018;66(7):987–994. (关于C. difficile管理和感染预防的指南文件。)
3) Lessa FC, Mu Y, Bamberg WM, et al. Burden of Clostridium difficile Infection in the United States. N Engl J Med. 2015;372:825–834. (流行病学和疾病负担。)
临床实用提示
– 在实施常规益生菌预防前，审查当地基线CDAD发病率；绝对获益随着基线风险的增加而增加。
– 使用有随机试验证据的益生菌产品，并遵循制造商的储存/给药说明以保持活性。
– 避免在严重免疫功能低下或带有中心静脉导管的患者中使用益生菌预防，除非有强有力的安全数据支持使用。
– 继续执行核心感染预防策略（抗生素管理、手卫生、环境清洁），这些仍然是减少CDAD的主要手段。