Liệu pháp tiền phẫu tổng thể cho phép bảo tồn cơ quan mà không làm giảm kiểm soát xa ở ung thư trực tràng giai đoạn II-III pMMR/MSS: Những hiểu biết từ thử nghiệm NO-CUT

Những điểm nổi bật

• Liệu pháp tiền phẫu tổng thể (CAPOX + hóa xạ trị) tạo ra tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn lâm sàng (cCR) 26% và cho phép quản lý không phẫu thuật (theo dõi và chờ) ở bệnh nhân ung thư trực tràng giai đoạn II-III pMMR/MSS.
• Trong số bệnh nhân được quản lý không phẫu thuật sau cCR, tỷ lệ sống còn không tái phát xa sau 30 tháng (dRFS) là 95% (95% CI 88–100), chỉ ra rằng không có sự giảm sút rõ ràng trong kiểm soát bệnh xa.
• Độc tính của điều trị phù hợp với mong đợi cho CAPOX và hóa xạ trị; phân tích DNA khối u tuần hoàn (ctDNA) thám cứu cho thấy tiềm năng dự đoán và tiên lượng.

Nền tảng

Quản lý ung thư trực tràng đã tiến triển hướng đến các chiến lược đa ngành, cá nhân hóa nhằm cân bằng kiểm soát ung thư và chất lượng cuộc sống. Đối với hầu hết bệnh nhân ung thư tuyến trực tràng giai đoạn II-III, liệu pháp tiêu chuẩn truyền thống bao gồm hóa xạ trị tiền phẫu (neo-CRT) tiếp theo là cắt bỏ toàn bộ mesorectum (TME). Tuy nhiên, TME có thể gây ra chức năng đường ruột, tiểu tiện và tình dục kéo dài và, đối với các khối u trực tràng thấp, một stoma vĩnh viễn.

Khái niệm quản lý không phẫu thuật (NOM) hoặc “theo dõi và chờ” sau đáp ứng hoàn toàn lâm sàng (cCR) đối với liệu pháp tiền phẫu nhằm bảo tồn trực tràng và chức năng của nó. Các loạt nghiên cứu đơn trung tâm và nhóm triển vọng đã đề xuất rằng NOM là khả thi ở bệnh nhân được chọn lọc, nhưng vẫn còn lo ngại về việc xác định chính xác các bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, nguy cơ tái sinh cục bộ, tỷ lệ thành công của phẫu thuật cứu chữa và—quan trọng nhất—có tránh phẫu thuật ngay lập tức có thể tăng nguy cơ di căn xa hay không.

Liệu pháp tiền phẫu tổng thể (TNT)—tiến hành hóa trị toàn thân trước phẫu thuật, thường kết hợp với hóa xạ trị—đã được áp dụng để cải thiện kiểm soát hệ thống, tăng tỷ lệ thoái lui khối u và có thể tăng số lượng bệnh nhân đủ điều kiện cho NOM. Thử nghiệm NO-CUT tìm hiểu liệu việc chọn các bệnh nhân cCR sau TNT dựa trên CAPOX cho NOM có làm giảm kiểm soát xa ở bệnh nhân ung thư trực tràng giai đoạn II-III pMMR/MSS hay không.

Thiết kế nghiên cứu

NO-CUT là một thử nghiệm giai đoạn 2 đơn nhánh, do nhà nghiên cứu khởi xướng, thực hiện tại bốn trung tâm ung thư ở Ý. Các yếu tố chính:

• Dân số: Người lớn (≥18 tuổi) mắc ung thư tuyến trực tràng giai đoạn II-III chưa điều trị, ECOG 0–1, và sinh học khối u pMMR/MSS.
• Can thiệp: Hóa trị khởi đầu với bốn chu kỳ CAPOX (capecitabine 1000 mg/m2 uống hai lần mỗi ngày từ ngày 1–14 và oxaliplatin 130 mg/m2 tiêm tĩnh mạch ngày 1, mỗi 3 tuần), tiếp theo là hóa xạ trị kéo dài (50–54 Gy trong 25 phân liều trong 5 tuần) kết hợp với capecitabine (825 mg/m2 uống hai lần mỗi ngày).
• Đánh giá đáp ứng: Đáp ứng hoàn toàn lâm sàng được xác định theo tiêu chuẩn sửa đổi của Trung tâm Ung thư Kettering Ký ức Sloan. Bệnh nhân có cCR vào NOM (theo dõi chặt chẽ); bệnh nhân không có cCR tiếp tục phẫu thuật tiêu chuẩn (TME).
• Điểm kết thúc chính: Sống còn không tái phát xa sau 30 tháng (dRFS) sau NOM trong dân số ý định điều trị (ITT).
• Phân tích phụ trợ: An toàn, tỷ lệ bảo tồn cơ quan, và phân tích DNA khối u tuần hoàn (ctDNA) thám cứu như một dấu ấn sinh học để phân tầng rủi ro.

Thử nghiệm đã đăng ký trên EudraCT (2017-003671-60).

Những phát hiện chính

Dân số và tuân thủ

Từ ngày 6 tháng 6 năm 2018 đến ngày 22 tháng 8 năm 2023, 180 bệnh nhân đã được ghi danh và bắt đầu điều trị; 179 bệnh nhân mắc bệnh pMMR/MSS cấu thành dân số ITT. Trong số này, 165 (92%) đã hoàn thành phác đồ TNT theo quy định.

Bảo tồn cơ quan và đáp ứng

• 47 bệnh nhân (26% dân số ITT) đạt cCR và vào NOM.
• Vì vậy, NOM cho phép bảo tồn cơ quan ở khoảng một phần tư bệnh nhân được điều trị—một tập hợp lâm sàng có ý nghĩa mà phẫu thuật (và khả năng gây ra biến chứng) bị hoãn hoặc tránh.

Kết quả ung thư

• Với thời gian theo dõi trung bình 35 tháng (IQR 21–50), tỷ lệ sống còn không tái phát xa sau 30 tháng (dRFS) trong nhóm NOM là 95% (95% CI 88–100).
• So sánh, tỷ lệ dRFS sau 30 tháng trong dân số ITT tổng thể là 74% (95% CI 68–82). Tỷ lệ dRFS cao hơn trong nhóm NOM có thể phản ánh việc chọn lọc các bệnh nhân đáp ứng có sinh học thuận lợi và đáp ứng cục bộ sâu sau TNT.
• Điểm kết thúc chính của thử nghiệm—tỷ lệ dRFS sau 30 tháng sau NOM—đã đạt được; những kết quả này cho thấy rằng ở các bệnh nhân cCR được chọn lọc và quản lý không phẫu thuật sau TNT dựa trên CAPOX, kiểm soát xa là tuyệt vời trong thời gian theo dõi中期.

An toàn

• Các tác dụng phụ cấp độ 3–4 phù hợp với mong đợi cho CAPOX và hóa xạ trị: tiêu chảy ở tám bệnh nhân (4% trong 180) và suy giảm bạch cầu trung tính ở bảy bệnh nhân (4%). Không có cái chết liên quan đến điều trị được báo cáo.

Kết quả dấu ấn sinh học (thám cứu)

• Sự dương tính của ctDNA sau TNT thể hiện cả giá trị tiên lượng và dự đoán trong phân tích thám cứu. Mặc dù chi tiết (nguy cơ tuyệt đối, tỷ lệ nguy cơ) không được cung cấp trong bản tóm tắt, quan sát này phù hợp với tài liệu mới nổi cho thấy ctDNA sau điều trị là dấu ấn của bệnh hệ thống còn lại và nguy cơ tái phát.

Giải thích và ý nghĩa lâm sàng

NO-CUT cung cấp bằng chứng giai đoạn 2 triển vọng, đa trung tâm hỗ trợ tính an toàn của việc chọn các bệnh nhân cCR cho NOM sau TNT dựa trên CAPOX ở bệnh nhân ung thư trực tràng giai đoạn II-III pMMR/MSS, ít nhất là về kiểm soát tái phát xa中期. Ý nghĩa thực tế chính:

• Bảo tồn cơ quan có thể đạt được mà không cần hy sinh kiểm soát bệnh xa: tỷ lệ bảo tồn cơ quan 26% và tỷ lệ sống còn không tái phát xa sau 30 tháng 95% trong nhóm NOM là khích lệ cho bệnh nhân và bác sĩ ưu tiên chức năng và chất lượng cuộc sống.
• Tỷ lệ dRFS cao trong nhóm NOM bác bỏ lo ngại rằng tránh phẫu thuật ngay lập tức sẽ nhất thiết tăng nguy cơ di căn ở các bệnh nhân đáp ứng tốt với TNT được chọn lọc.
• Cuộc tích hợp ctDNA như một công cụ phân tầng rủi ro là hứa hẹn: ctDNA không phát hiện sau TNT có thể xác định các bệnh nhân có nguy cơ tái phát hệ thống rất thấp và do đó là ứng cử viên mạnh mẽ cho NOM, trong khi ctDNA kéo dài có thể đánh dấu các bệnh nhân cần giám sát tăng cường hoặc chiến lược bổ trợ.

Điểm mạnh

• Thiết kế triển vọng, đa trung tâm tại bốn trung tâm ung thư tăng cường tính tổng quát vượt qua kinh nghiệm đơn trung tâm.
• Sử dụng TNT đương đại (CAPOX khởi đầu + hóa xạ trị kéo dài) phản ánh thực hành hiện tại ở nhiều trung tâm và giải quyết bệnh hệ thống sớm.
• Điểm kết thúc chính được xác định trước tập trung vào tái phát xa giải quyết câu hỏi an toàn quan trọng cho NOM: việc bảo tồn cơ quan có làm xấu đi kết quả hệ thống hay không?
• Hồ sơ an toàn là chấp nhận được và phù hợp với độc tính đã biết của phác đồ.

Hạn chế và lưu ý

• Thiết kế đơn nhánh giai đoạn 2: Không có nhóm đối chứng ngẫu nhiên, không thể xác định chắc chắn tỷ lệ dRFS quan sát được là do đường lối NOM hay sinh học bệnh nhân/khối u nội tại. Nhóm NOM được chọn lọc cho đáp ứng xuất sắc.
• Kích thước mẫu và số lượng sự kiện trong nhóm NOM là vừa phải (47 bệnh nhân); khoảng tin cậy 95% cho dRFS (88–100) là rộng và cần theo dõi lâu hơn để xác nhận sự bền vững.
• Tỷ lệ tái sinh cục bộ, tỷ lệ thành công của phẫu thuật cứu chữa, kết quả chức năng và chất lượng cuộc sống không được trình bày trong bản tóm tắt; đây là trung tâm để đánh giá lợi ích ròng của NOM.
• Kết quả thử nghiệm áp dụng cho khối u pMMR/MSS; khối u dMMR/MSI-cao, ngày càng được điều trị bằng miễn dịch trước ở một số ngữ cảnh, có thể không tương đương.
• Đánh giá cCR sử dụng tiêu chuẩn sửa đổi của MSKCC—thành công thực hiện NOM ngoài môi trường thử nghiệm yêu cầu các giao thức đánh giá chuẩn hóa và có thể tái hiện (MRI đa thông số, nội soi, thăm khám trực tràng) và các đường lối theo dõi nghiêm ngặt.

Cách NO-CUT phù hợp với bằng chứng và thực hành hiện tại

NO-CUT bổ sung cho các nỗ lực triển vọng khác đã khám phá TNT và chiến lược theo dõi và chờ, thêm dữ liệu giai đoạn 2 đa trung tâm quan trọng giải quyết câu hỏi an toàn ung thư về tái phát xa. Đối với các bác sĩ, nghiên cứu này củng cố lập luận rằng TNT có thể hạ cấp khối u và cho phép NOM ở một nhóm bệnh nhân mà không làm giảm kiểm soát xa中期—miễn là đánh giá đáp ứng và theo dõi chặt chẽ có sẵn.

Kết quả thám cứu ctDNA phản ánh một cơ sở bằng chứng ngày càng tăng hỗ trợ ctDNA là dấu ấn để hướng dẫn các quyết định bổ trợ và theo dõi trong ung thư đại trực tràng. Việc xác minh triển vọng của các chiến lược NOM hướng dẫn bởi ctDNA sẽ là bước tiếp theo hợp lý.

Lời khuyên thực tế cho bác sĩ

• Xem xét cách tiếp cận TNT-đầu tiên cho các bệnh nhân ung thư trực tràng giai đoạn II-III pMMR/MSS phù hợp khi mục tiêu lâm sàng bao gồm tăng cơ hội bảo tồn cơ quan.
• Nếu đang xem xét NOM sau cCR, đảm bảo rằng đánh giá đáp ứng tuân theo các giao thức chuẩn hóa (MRI đa thông số, nội soi với tài liệu, khám lâm sàng kỹ lưỡng) và bệnh nhân sẵn sàng và có khả năng tuân thủ chương trình theo dõi chặt chẽ.
• Tích hợp dấu ấn sinh học (ví dụ, ctDNA) vào quyết định đa ngành khi có sẵn và diễn giải chúng trong bối cảnh hình ảnh và kết quả lâm sàng.
• Thảo luận rõ ràng các sự không chắc chắn với bệnh nhân: mặc dù kiểm soát hệ thống中期 dường như được giữ nguyên, các kết quả dài hạn, nguy cơ tái sinh cục bộ, kết quả chức năng và khả năng cần phẫu thuật cứu chữa vẫn là những cân nhắc quan trọng.

Nghĩa vụ nghiên cứu và hướng đi tương lai

• Thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh phẫu thuật ngay lập tức với NOM sau TNT ở bệnh nhân cCR sẽ cung cấp bằng chứng cấp độ cao nhất nhưng khó thực hiện. Các nghiên cứu ngẫu nhiên thực tế hoặc các nhóm đối chứng phù hợp tốt với kết quả do bệnh nhân báo cáo và theo dõi dài hạn vẫn là ưu tiên.
• Xác minh triển vọng của ctDNA để hướng dẫn lựa chọn NOM và cường độ theo dõi là câu hỏi chuyển hóa ưu tiên.
• Báo cáo chi tiết về tỷ lệ tái sinh cục bộ, tỷ lệ phẫu thuật cứu chữa và kết quả, chức năng đường ruột và tình dục dài hạn, và các biện pháp chất lượng cuộc sống sẽ là thiết yếu để cân nhắc đầy đủ lợi ích và tác hại của NOM.

Kết luận

Thử nghiệm NO-CUT cho thấy rằng TNT dựa trên CAPOX tiếp theo là NOM cho bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn lâm sàng có thể đạt được bảo tồn cơ quan ở một nhóm nhỏ có ý nghĩa của bệnh nhân ung thư trực tràng giai đoạn II-III pMMR/MSS mà không làm giảm tỷ lệ sống còn không tái phát xa sau 30 tháng. Mặc dù khích lệ, những kết quả này nên được thực hiện thận trọng: đánh giá đáp ứng mạnh mẽ, theo dõi chặt chẽ, chăm sóc đa ngành và quyết định chia sẻ là những điều kiện tiên quyết. Các nghiên cứu lớn hơn và theo dõi dài hơn—bao gồm các kết quả chức năng và dấu ấn sinh học đã được xác minh như ctDNA—là cần thiết để tinh chỉnh việc chọn lọc bệnh nhân và xác nhận an toàn ung thư dài hạn.