Những điểm nổi bật
– Thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược kép ImmunoSep sử dụng ferritin và HLA-DR của tế bào bạch cầu đơn nhân để phân loại bệnh nhân nhiễm trùng đến liệu pháp miễn dịch có mục tiêu: anakinra truyền tĩnh mạch cho hội chứng kích hoạt đại thực bào kiểu như (MALS) và interferon-γ tiêm dưới da cho tình trạng suy giảm miễn dịch do nhiễm trùng.
– Điểm cuối chính—giảm điểm trung bình SOFA ít nhất 1.4 điểm vào ngày thứ 9—đã đạt được: 35.1% trong nhóm liệu pháp miễn dịch chính xác so với 17.9% trong nhóm giả dược (hiệu ứng chênh lệch 17.2%; khoảng tin cậy 95% 6.8–27.2%; P = .002).
– Không có sự khác biệt thống kê đáng kể về tỷ lệ tử vong sau 28 ngày. Các mối lo ngại về an toàn bao gồm tăng thiếu máu với anakinra và các sự cố chảy máu với interferon-γ.
Nền tảng và nhu cầu lâm sàng
Nhiễm trùng là nguyên nhân hàng đầu gây ra tỷ lệ mắc bệnh và tử vong trên toàn thế giới và vẫn còn dị质性。当代的概念模型强调，许多患者会经历高炎症和免疫麻痹的阶段，有时在不同器官系统和时间点上同时发生。传统的“一刀切”抗炎或免疫刺激策略在未选择的感染人群中大多失败，这突显了基于免疫表型而非仅感染部位的精准免疫治疗的兴趣。
在感染中常见的两种免疫亚型是巨噬细胞激活样综合征（MALS），其特征是极端高炎症和非常高的铁蛋白等标志物，以及感染引起的免疫麻痹，通过低单核细胞HLA-DR表达和先天性和适应性免疫功能缺陷来识别。这些相反的表型表明了相反的治疗方法：针对MALS的抗炎治疗和针对免疫麻痹的免疫刺激。先前的转化研究和小型临床研究提供了机制上的依据，但不足以作为常规实践的证据。ImmunoSep试验旨在测试是否可以通过快速、简单的生物标志物选择转化为具有针对性治疗的临床意义的器官水平益处。
研究设计
ImmunoSep是一项国际性的随机、双盲、双假、安慰剂对照试验，在六个国家进行。符合Sepsis-3标准且患有社区获得性或医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎或菌血症的成人被筛查。入组限于基线时免疫表型属于两个预定义类别之一的患者：
- MALS：血清铁蛋白 >4420 ng/mL。
- 感染引起的免疫麻痹：铁蛋白 ≤4420 ng/mL 且 CD45/CD14 单核细胞上的 HLA-DR 受体 <5000 个（流式细胞术检测的低单核细胞 HLA-DR）。
符合条件的患者被随机分配到精准免疫治疗加标准护理或安慰剂加标准护理。在活性组中，MALS 患者接受静脉注射 anakinra（IL-1 受体拮抗剂）和皮下安慰剂；免疫麻痹患者接受皮下重组人干扰素-γ 和静脉安慰剂。对照组接受静脉和皮下安慰剂。治疗持续最多 15 天。主要终点是从基线到第 9 天平均序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分降低至少 1.4 分。关键次要结局包括 28 天死亡率和安全/不良事件。该试验于 2021 年 8 月 5 日招募了第一名患者，并于 2024 年 4 月 29 日完成随访 [NCT04990232]。
主要结果
在 672 名筛查患者中，281 名被随机分组，276 名被纳入主要分析（平均年龄 70 岁，女性占 33.7%；基线 SOFA 中位数 9 [四分位距 7–11]）。各组之间的基线特征平衡。
主要终点：在精准免疫治疗组中，131 名患者中有 46 名（35.1%）在第 9 天达到预定的 SOFA 改善，而安慰剂组 145 名患者中有 26 名（17.9%）。绝对差异为 17.2%（95% 置信区间 6.8% 至 27.2%；P = .002）。这一结果表明，生物标志物指导的治疗在早期改善器官功能方面具有临床意义。
次要结局：28 天死亡率在两组之间没有显著差异。该试验的主要功效不是为了评估死亡率，因此缺乏死亡率信号不排除在更大或更精选的队列中可能有获益。其他次要终点和亚组分析在主要论文中报告；这些应结合多重性和样本量限制进行解释。
安全性
记录了大量治疗出现的严重不良事件（1069 例事件；88.8% 的患者至少发生一次），反映了入选人群的高度急性。具体的安全信号包括：接受 anakinra 治疗的患者贫血发生率增加，接受重组干扰素-γ 治疗的患者出血事件发生率增加。详细裁定、与治疗开始的时间关系以及基线出血风险对于评估因果关系很重要。总体而言，安全性发现强调了感染中的免疫调节存在非微不足道的风险，需要仔细监测。
生物学和机制上的合理性
该试验的双臂、表型导向方法将干预措施与假设的病理生理学相匹配。MALS 类似于细胞因子风暴综合征的特征，表现为非常高的铁蛋白和 IL-1 驱动的炎症；anakinra 阻断 IL-1 信号传导，具有迅速抑制病理性高炎症和保护器官的生物学合理性。相反，感染引起的免疫麻痹以低单核细胞 HLA-DR 表达、抗原呈递缺陷和继发感染易感性为特征；干扰素-γ 上调 HLA-DR 表达并可以恢复单核细胞功能，为该亚组的免疫刺激提供了机制依据。
专家评论和解释
ImmunoSep 试验是感染精准医学的一个里程碑，因为它实现了可行的生物标志物策略，将对立的免疫疗法与可能受益的患者匹配。第 9 天的 SOFA 改善具有临床相关性：即使器官功能的轻微减少也可以缩短重症监护病房住院时间、降低资源使用率并减少下游发病率。
然而，必须考虑几个注意事项。首先，试验的主要终点是器官功能障碍指标而不是死亡率；虽然器官恢复是有意义的，但死亡率仍然是感染试验中最明确的以患者为中心的结果。其次，生物标志物阈值（铁蛋白 >4420 ng/mL；HLA-DR <5000 受体）是预先指定的，但需要外部验证。第三，安全性信号——特别是干扰素-γ 引起的出血和 anakinra 引起的贫血——需要谨慎实施和机制研究。最后，实际实施取决于快速、可靠的检测（如 HLA-DR 的流式细胞术）和现实世界环境中的物流；资源限制可能会限制广泛采用。
局限性
关键局限性包括中等样本量和试验重点在于感染的子集（肺炎和菌血症）。研究人群较老（平均年龄 70 岁），可能影响普遍性。试验未针对死亡率进行功效评估，个体干预措施（anakinra 对干扰素-γ）的亚组估计因数量较小而受限。生物标志物阈值是二元的，不能捕捉免疫动态随时间的变化；患者可能在表型之间转换。最后，双假设计保持盲法，但增加了广泛实施的复杂性和成本。
临床意义和下一步行动
ImmunoSep 表明，快速免疫表型化以指导治疗可以改善感染早期的器官恢复。在确认性试验之前，临床医生不应仅基于这项单一试验改变常规实践。然而，该研究支持以下几项行动：
- 考虑将免疫表型化整合到研究方案和有能力进行快速铁蛋白和 HLA-DR 测试的中心，以确认外部有效性。
- 设计更大的实用试验，针对以患者为中心的结果（死亡率、长期功能状态）进行功效评估，可能按年龄、合并症和感染类型进行分层。
- 从机制上研究安全性，特别是干扰素-γ 的出血风险和 anakinra 的血液学效应，并建立监测协议。
- 探索适应性试验平台，可以在中心和人群中高效测试生物标志物指导的策略。
结论
ImmunoSep 随机临床试验表明，针对感染的生物标志物指导方法——将 anakinra 定向于巨噬细胞激活样综合征患者，将干扰素-γ 定向于感染引起的免疫麻痹患者——与安慰剂相比，可以在第 9 天产生更早和更大的器官功能恢复。本试验中的死亡率结果未发生变化，需要进一步评估。这些发现证明了临床免疫表型化可以改变感染治疗的概念，但实施将需要确认性试验、关注安全性以及快速免疫诊断的基础设施。
资金和试验注册
ImmunoSep 试验由 Giamarellos-Bourboulis 及其同事报告；资金来源和利益冲突声明在主要论文中报告。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04990232。
参考文献
1. Giamarellos-Bourboulis EJ, Kotsaki A, Kotsamidi I, et al; ImmunoSep Study Group. Precision Immunotherapy to Improve Sepsis Outcomes: The ImmunoSep Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Dec 8. doi:10.1001/jama.2025.24175. PMID: 41359996.
2. Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D. Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2013 Dec;13(12):862-874. doi:10.1038/nri3552.
3. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021. Intensive Care Med. 2021 Nov;47(11):1181-1247. doi:10.1007/s00134-021-06506-y.