Tổng quan
- Phối hợp cagrilintide và semaglutide (CagriSema) dẫn đến giảm trung bình 13,7% cân nặng trong 68 tuần.
- Số bệnh nhân đạt ngưỡng giảm cân lâm sàng ý nghĩa (5%, 10%, 15%, và 20%) với CagriSema cao hơn đáng kể so với giả dược.
- Kiểm soát đường huyết cải thiện đáng kể, với 73,5% đối tượng điều trị đạt HbA1c ≤6,5%.
- Phối hợp được dung nạp tốt; các tác dụng phụ tiêu hóa phổ biến nhưng chủ yếu nhẹ/trung bình và tạm thời.
Nền tảng Nghiên cứu và Gánh nặng Bệnh
Béo phì và đái tháo đường tuýp 2 (T2DM) là những đại dịch sức khỏe toàn cầu với tỷ lệ mắc và tử vong cao. Giảm cân là một yếu tố quan trọng trong việc quản lý T2DM để cải thiện kiểm soát đường huyết và giảm nguy cơ tim mạch. Tuy nhiên, duy trì giảm cân kéo dài vẫn là thách thức. Các chất đồng vận thụ thể peptit giống glucagon-1 (GLP-1RAs) như semaglutide đã chứng minh hiệu quả đáng kể trong cả giảm cân và kiểm soát đường huyết. Cagrilintide, một dạng tương tự amylin, cũng thúc đẩy giảm cân thông qua việc điều chỉnh cảm giác thèm ăn nhưng chưa được nghiên cứu rộng rãi trong liệu pháp phối hợp. Bằng chứng đơn liệu trước đây hỗ trợ hiệu quả riêng biệt của chúng. Nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả và an toàn lâu dài của phối hợp cagrilintide và semaglutide một lần mỗi tuần (CagriSema) ở người lớn bị thừa cân hoặc béo phì và T2DM, một lĩnh vực cần thiết về lâm sàng, đặc biệt là khi xem xét sự phức tạp thêm của việc kiểm soát đường huyết trong dân số này.
Thiết kế Nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm đa trung tâm, giai đoạn 3a, mù đôi, ngẫu nhiên, có nhóm đối chứng giả dược được thực hiện tại 12 quốc gia với 1.206 người lớn. Đối tượng đủ điều kiện có chỉ số khối cơ thể (BMI) ≥27, HbA1c từ 7,0% đến 10,0%, và đái tháo đường tuýp 2 đã được xác định. Đối tượng được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 3:1 để nhận tiêm phối hợp cagrilintide-semaglutide (2,4 mg mỗi loại thuốc) hoặc giả dược, cùng với can thiệp lối sống chuẩn, trong 68 tuần. Điểm cuối chính là phần trăm thay đổi cân nặng từ cơ bản và tỷ lệ bệnh nhân đạt ít nhất 5% giảm cân. Điểm cuối phụ bao gồm tỷ lệ đạt ≥10%, ≥15%, và ≥20% giảm cân, thay đổi các thông số đường huyết (đặc biệt là HbA1c), và kết quả an toàn. Các ước lượng hiệu ứng được phân tích sử dụng phương pháp ước lượng chính sách điều trị, phù hợp với phân tích theo nguyên tắc điều trị.
Kết quả Chính
Trong số 1.206 đối tượng được ngẫu nhiên hóa, 904 người nhận CagriSema và 302 người nhận giả dược. Liệu pháp phối hợp gây giảm cân nặng trung bình 13,7% (95% CI không được đề cập ở đây) từ cơ bản đến tuần 68, so với 3,4% với giả dược. Sự khác biệt giữa hai nhóm là 10,4 điểm phần trăm đáng kể (95% CI, -11,2 đến -9,5; P<0,001).
Tỷ lệ bệnh nhân đạt ngưỡng giảm cân lâm sàng ý nghĩa cao hơn đáng kể ở nhóm điều trị:
- 5% trở lên: cao hơn đáng kể ở CagriSema so với giả dược (P<0,001)
- 10%, 15%, và 20% trở lên: cũng cao hơn đáng kể với phối hợp (P<0,001 cho 20% giảm cân)
Điều này nhấn mạnh hiệu ứng liều phụ thuộc mạnh mẽ trên giảm cân.
Về kiểm soát đường huyết, tỷ lệ bệnh nhân đạt HbA1c ≤6,5% là 73,5% ở nhóm CagriSema so với 15,9% ở nhóm giả dược, chỉ ra lợi ích kiểm soát đái tháo đường đáng kể từ liệu pháp phối hợp.
Dữ liệu an toàn cho thấy các tác dụng phụ tiêu hóa là phổ biến nhất, được báo cáo ở 72,5% đối tượng trong nhóm hoạt động so với 34,4% với giả dược. Tuy nhiên, các tác dụng phụ này chủ yếu nhẹ hoặc trung bình và tạm thời, phù hợp với hồ sơ đã biết của GLP-1RAs và các dạng tương tự amylin. Không có tín hiệu an toàn mới xuất hiện trong suốt thời gian điều trị 68 tuần.
Một nhóm nhỏ đối tượng đã trải qua theo dõi đường huyết liên tục (CGM), hỗ trợ các kết quả hiệu quả đường huyết, mặc dù các kết quả CGM chi tiết không được đề cập ở đây.
Bình luận Chuyên gia
Thử nghiệm REDEFINE 2 cung cấp kiến thức quan trọng về liệu pháp phối hợp dựa trên incretin và dạng tương tự amylin để quản lý béo phì và T2DM, xác nhận hiệu ứng cộng gộp hoặc cộng hưởng trên giảm cân và cải thiện đường huyết vượt quá liệu pháp đơn. Mức độ giảm cân (trung bình 13,7%) vượt xa kết quả điển hình khi sử dụng mỗi chất đơn lẻ, cho thấy hiệu quả tăng cường từ việc nhắm vào hai thụ thể.
Đáng chú ý, phối hợp còn cho phép cải thiện đáng kể mức HbA1c, với gần ba phần tư bệnh nhân đạt mục tiêu khuyến nghị, có thể giảm nhu cầu sử dụng thêm các thuốc hạ đường huyết và các rủi ro liên quan.
Kết quả an toàn và độ dung nạp phù hợp với kinh nghiệm trước đây của các lớp thuốc này, nhấn mạnh tầm quan trọng của giáo dục bệnh nhân và tăng liều dần dần để giảm thiểu các triệu chứng tiêu hóa.
Hạn chế bao gồm tỷ lệ ngẫu nhiên 3:1 cung cấp ít đối chứng giả dược hơn và thiếu các phân tích nhóm con chi tiết cho CGM và các thông số chuyển hóa khác, có thể làm sáng tỏ cơ chế hơn nữa. Ngoài ra, tuân thủ trong thực tế và duy trì lâu dài sau 68 tuần cần được nghiên cứu thêm.
Từ góc độ cơ chế, semaglutide, một GLP-1RA, tăng cường tiết insulin, giảm glucagon, và làm chậm quá trình rỗng dạ dày, trong khi cagrilintide mô phỏng tác dụng của amylin bằng cách thúc đẩy cảm giác no và làm chậm quá trình rỗng dạ dày. Hành động kết hợp của chúng có khả năng tăng cường cảm giác no và điều chỉnh đường huyết, góp phần vào việc giảm cân bền vững và các lợi ích chuyển hóa.
Kết luận
Liệu pháp phối hợp cagrilintide và semaglutide một lần mỗi tuần (2,4 mg mỗi loại) giảm cân nặng đáng kể và cải thiện kiểm soát đường huyết ở người lớn bị thừa cân hoặc béo phì và đái tháo đường tuýp 2 trong 68 tuần so với giả dược, đồng thời có độ an toàn tốt.
Thử nghiệm này hỗ trợ tiềm năng điều trị của liệu pháp phối hợp incretin-amylin tương tự như một chiến lược hiệu quả để quản lý thách thức kép của béo phì và đái tháo đường, giải quyết một nhu cầu lâm sàng quan trọng. Nghiên cứu tiếp theo là cần thiết để xác nhận kết quả lâu dài, lợi ích tim mạch, và tính ứng dụng trong các dân số bệnh nhân rộng lớn hơn.
Tài liệu Tham khảo
Davies MJ, Bajaj HS, Broholm C, Eliasen A, Garvey WT, le Roux CW, Lingvay I, Lyndgaard CB, Rosenstock J, Pedersen SD; Nhóm Nghiên cứu REDEFINE 2. Cagrilintide-Semaglutide ở Người lớn bị Thừa cân hoặc Béo phì và Đái tháo đường Tuýp 2. N Engl J Med. 2025 Aug 14;393(7):648-659. doi: 10.1056/NEJMoa2502082. Epub 2025 Jun 22. PMID: 40544432.
Văn献 bổ sung:
1. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Semaglutide một lần mỗi tuần ở Người lớn bị Thừa cân hoặc Béo phì. N Engl J Med. 2021;384(11):989–1002.
2. Khera R, Murad MH, Chandar AK, et al. Liên kết giữa Điều trị Dược lý cho Béo phì với Giảm cân và Tác dụng phụ: Một Tổng quan Hệ thống và Meta-phân tích. JAMA. 2016;315(22):2424–2434.
3. American Diabetes Association. 9. Tiếp cận Dược lý trong Điều trị Kiểm soát Đường huyết: Chuẩn mực Chăm sóc Y tế trong Đái tháo đường—2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S125–S138.