Tổng quan
– Vắc-xin cúm tetravalent mRNA được sửa đổi nucleoside của Pfizer đã cho thấy hiệu quả tương đối vượt trội về mặt thống kê là 34,5% (KTC 7,4–53,9) so với vắc-xin cúm tetravalent bất hoạt được cấp phép ở người lớn từ 18–64 tuổi trong mùa 2022–2023.
– Hiệu quả và không thua kém về HAI đã được chứng minh đối với chủng A/H3N2 và A/H1N1 nhưng không đối với chủng B; hầu hết các trường hợp trong thử nghiệm là chủng A.
– Phản ứng miễn dịch (cục bộ và toàn thân) và sốt xuất hiện thường xuyên hơn sau vắc-xin mRNA, nhưng các sự cố bất lợi nghiêm trọng hiếm gặp và tương tự giữa các nhóm.
Nền tảng
Cúm theo mùa gây ra gánh nặng đáng kể về bệnh tật và tử vong trên toàn thế giới mặc dù có các chương trình tiêm chủng hàng năm. Các vắc-xin cúm thông thường được cấp phép (vắc-xin bất hoạt từ trứng hoặc nuôi cấy tế bào và vắc-xin protein tái tổ hợp) giảm bệnh tật và hậu quả nghiêm trọng nhưng hiệu quả thay đổi tùy thuộc vào sự khớp chủng và các yếu tố chủ như tuổi và miễn dịch trước đó. Công nghệ vắc-xin mRNA—được xác thực quy mô lớn trong đại dịch SARS-CoV-2—có những ưu điểm lý thuyết cho việc tiêm chủng cúm: cập nhật kháng nguyên nhanh chóng, biểu hiện kháng nguyên chính xác, sản xuất quy mô lớn và khả năng mã hóa nhiều kháng nguyên. Dữ liệu lâm sàng giai đoạn sớm cho vắc-xin cúm mRNA được sửa đổi nucleoside (modRNA) cho thấy khả năng tạo miễn dịch hứa hẹn và độ an toàn chấp nhận được, thúc đẩy đánh giá quyết định giai đoạn 3.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng hoạt chất, giai đoạn 3 này (Pfizer C4781004; NCT05540522) đã tuyển chọn 18.476 người lớn khỏe mạnh từ 18–64 tuổi tại các địa điểm ở Hoa Kỳ, Nam Phi và Philippines trong mùa cúm 2022–2023. Người tham gia được phân bổ ngẫu nhiên khoảng 1:1 để nhận một liều duy nhất của vắc-xin cúm tetravalent modRNA (nhóm modRNA; n=9.225) hoặc vắc-xin cúm tetravalent bất hoạt được cấp phép (nhóm đối chứng; Fluzone; n=9.251).
Điểm cuối hiệu quả chính là hiệu quả tương đối của vắc-xin, được định nghĩa là sự giảm tỷ lệ người tham gia có cúm được xác nhận bằng xét nghiệm phòng thí nghiệm liên quan đến bệnh giống cúm (ILI) xảy ra ít nhất 14 ngày sau khi tiêm chủng trong nhóm modRNA so với nhóm đối chứng. Phân tích thống kê đánh giá cả không thua kém và vượt trội. Khả năng tạo miễn dịch được đánh giá bằng các bài kiểm tra ức chế kết tủa hồng cầu (HAI). Đánh giá an toàn bao gồm các phản ứng cục bộ và toàn thân được yêu cầu trong 7 ngày, các sự cố bất lợi trong 1 tháng và các sự cố bất lợi nghiêm trọng trong 6 tháng.
Kết quả chính
Hiệu quả chính
Trong thời gian giám sát, có 57 trường hợp cúm được xác nhận bằng xét nghiệm phòng thí nghiệm liên quan đến ILI trong nhóm modRNA và 87 trường hợp trong nhóm đối chứng. Hiệu quả tương đối của vắc-xin modRNA so với vắc-xin bất hoạt được cấp phép là 34,5% (KTC 95%, 7,4 đến 53,9). Kết quả này đáp ứng các tiêu chí được xác định trước cho cả không thua kém và vượt trội.
Sinh học virus và quan sát theo chủng
Hầu như tất cả các trường hợp cúm được ghi nhận trong thử nghiệm đều do virus cúm A gây ra (cả A/H3N2 và A/H1N1). Gần như không có trường hợp cúm B trong thời gian nghiên cứu, hạn chế khả năng đánh giá hiệu quả đối với các chủng B. Phân tích khả năng tạo miễn dịch bằng các bài kiểm tra HAI đã chứng minh không thua kém về phản ứng kháng thể đối với các chủng A nhưng không đáp ứng tiêu chí không thua kém đối với các chủng B.
Khả năng tạo miễn dịch
Các phản ứng HAI đối với A/H3N2 và A/H1N1 cao hơn trong nhóm modRNA so với nhóm đối chứng, phù hợp với lợi thế hiệu quả quan sát được đối với các virus dòng A đang lưu hành. Thử nghiệm không chứng minh không thua kém về HAI đối với các chủng B, phản ánh những thách thức trước đây được báo cáo trong việc phát triển vắc-xin cúm mRNA, nơi công thức hoặc lựa chọn kháng nguyên cần được tối ưu hóa để đạt được phản ứng mạnh mẽ đối với các chủng B.
Phản ứng miễn dịch và sự cố bất lợi
Các phản ứng cục bộ và toàn thân được yêu cầu xuất hiện thường xuyên hơn trong nhóm modRNA so với nhóm đối chứng. Các phản ứng cục bộ (ví dụ, đau tại vị trí tiêm) xảy ra ở 70,1% người tham gia nhận vắc-xin modRNA so với 43,1% người đối chứng. Các sự cố toàn thân tổng thể (ví dụ, mệt mỏi, đau đầu, đau cơ) được báo cáo ở 65,8% nhóm modRNA so với 48,7% người đối chứng. Sốt được báo cáo ở 5,6% người tham gia trong nhóm modRNA so với 1,7% trong nhóm đối chứng.
Các sự cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) hiếm gặp và xảy ra ở tỷ lệ tương tự giữa các nhóm. Thử nghiệm báo cáo một người tham gia có phản ứng tại vị trí tiêm cấp độ 3 và một người tham gia có phản ứng dị ứng cấp độ 4 mà các nhà nghiên cứu đánh giá là liên quan đến vắc-xin. Quan trọng là, không có trường hợp viêm cơ tim hoặc viêm màng ngoài tim nào được quan sát trong dân số thử nghiệm này, mặc dù kích thước mẫu và thời gian theo dõi hạn chế kết luận về các sự cố rất hiếm gặp.
Xem xét nhóm và dân số
Thử nghiệm chỉ tuyển chọn người lớn từ 18–64 tuổi, vì vậy không thể áp dụng kết quả cho người lớn tuổi (≥65 tuổi), trẻ em, phụ nữ mang thai và người có hệ miễn dịch suy yếu từ dữ liệu này. Sự phân bố địa lý (Hoa Kỳ, Nam Phi, Philippines) hỗ trợ sự đa dạng của tiếp xúc và mô hình lưu hành, nhưng tỷ lệ thấp của cúm B trong mùa nghiên cứu đã hạn chế hiệu suất đánh giá của vắc-xin đối với các chủng B.
Bình luận chuyên gia và diễn giải
Điểm chính lâm sàng là vắc-xin cúm tetravalent mRNA được sửa đổi có thể vượt trội hơn vắc-xin bất hoạt được cấp phép đối với các chủng cúm A đang lưu hành ở người trưởng thành trong độ tuổi lao động. Hiệu quả tương đối giữa các nhóm là 34,5% có ý nghĩa lâm sàng trong mùa chủ yếu do các chủng dòng A và có thể chuyển hóa thành ít trường hợp có triệu chứng hơn, ít lần khám bác sĩ hơn và giảm truyền nhiễm, đặc biệt là trong những năm mà A/H3N2 gây ra bệnh nghiêm trọng.
Lý thuyết sinh học về sự bảo vệ cải thiện xuất phát từ khả năng của nền tảng mRNA để trình bày kháng nguyên ở cấu trúc giống tự nhiên, gây ra phản ứng miễn dịch thể dịch và tế bào mạnh mẽ, và có thể được tái cấu trúc nhanh chóng nếu có sự biến đổi kháng nguyên. Tuy nhiên, việc không thiết lập không thua kém về HAI đối với cúm B nhấn mạnh rằng lựa chọn kháng nguyên, liều lượng, công thức (ví dụ, thành phần hạt nano lipit) và có thể là động lực biểu hiện khác nhau giữa các dòng virus và cần được tối ưu hóa.
Từ góc độ an toàn, hồ sơ phản ứng miễn dịch cao hơn được nhìn thấy với vắc-xin modRNA phù hợp với kinh nghiệm trước đây từ vắc-xin mRNA COVID-19 và các nghiên cứu ứng cử viên vắc-xin cúm mRNA. Tần suất tăng của các phản ứng cục bộ và toàn thân tạm thời—và tăng tuyệt đối nhỏ về sốt—phải được cân nhắc so với lợi ích hiệu quả. Các sự cố bất lợi hiếm gặp nhưng nghiêm trọng (bao gồm viêm cơ tim) không được quan sát ở đây, nhưng giám sát sau khi cấp phép quy mô lớn sẽ cần thiết để phát hiện các tín hiệu an toàn rất hiếm.
Hạn chế và câu hỏi chưa giải quyết
– Mùa và phân bố chủng: Vì các trường hợp thử nghiệm chủ yếu là cúm A, nên nghiên cứu cung cấp bằng chứng hạn chế về hiệu suất đối với các chủng B. Thử nghiệm tương lai hoặc dữ liệu sau khi cấp phép trong các mùa có lưu hành chủng B là cần thiết.
– Nhóm tuổi: Người lớn tuổi (≥65 tuổi), những người chịu gánh nặng đáng kể về bệnh tật và tử vong do cúm, không được bao gồm và có thể phản ứng khác nhau với các công thức modRNA; các thử nghiệm chuyên biệt trong nhóm tuổi này là cần thiết.
– Độ bền và phạm vi: Thử nghiệm đo lường hiệu quả trong một mùa; dữ liệu về độ bền bảo vệ kéo dài hàng tháng và bảo vệ chéo đối với các chủng bị biến đổi kháng nguyên vẫn cần được xác định.
– Giám sát an toàn: Mặc dù SAE hiếm gặp và tương tự giữa các nhóm, việc phát hiện các sự cố rất hiếm đòi hỏi dân số lớn hơn và thời gian theo dõi dài hơn trong sử dụng thực tế.
– Cân nhắc hoạt động và chính sách: Cung cấp, chi phí, nhu cầu chuỗi lạnh, tần suất cập nhật tăng cường và sự chấp nhận vắc-xin do phản ứng miễn dịch cao hơn sẽ ảnh hưởng đến việc sử dụng và tác động sức khỏe cộng đồng.
Ý nghĩa lâm sàng và sức khỏe cộng đồng
Nếu các cơ quan quản lý chấp nhận dữ liệu này, một vắc-xin cúm mRNA được phê duyệt sẽ mở rộng kho vũ khí để phòng ngừa cúm hàng năm. Lợi ích được chứng minh đối với các chủng A là đặc biệt liên quan trong các mùa chủ yếu do chủng A và có thể giảm các trường hợp có triệu chứng và các biến chứng tiếp theo. Người lập chính sách và lâm sàng nên dự đoán rằng các phê duyệt ban đầu có thể bị giới hạn cho các nhóm tuổi cụ thể dựa trên dữ liệu có sẵn và nhãn hiệu có thể bao gồm các tuyên bố về phản ứng miễn dịch và khoảng cách bằng chứng đối với cúm B và người lớn tuổi.
Từ góc độ ngành công nghiệp và phát triển vắc-xin, kết quả này xác nhận đầu tư thêm vào các chương trình cúm mRNA và hỗ trợ tham gia quản lý tăng tốc. Tốc độ cập nhật kháng nguyên nhanh chóng của nền tảng mRNA có thể cải thiện sự khớp chủng trong những năm có sự biến đổi kháng nguyên muộn, nhưng các hệ thống logistic, sản xuất và phân phối cần phải được điều chỉnh để triển khai theo mùa quy mô lớn.
Kết luận
Thử nghiệm giai đoạn 3 C4781004 cung cấp bằng chứng rằng vắc-xin cúm tetravalent mRNA được sửa đổi của Pfizer cung cấp sự bảo vệ vượt trội so với vắc-xin bất hoạt tetravalent được cấp phép đối với cúm được xác nhận bằng xét nghiệm phòng thí nghiệm liên quan đến ILI trong mùa 2022–2023 ở người lớn từ 18–64 tuổi. Lợi ích này được thúc đẩy bởi sự bảo vệ đối với các chủng A và đi kèm với phản ứng miễn dịch cục bộ và toàn thân tăng. Các bước tiếp theo quan trọng bao gồm đánh giá trong người lớn tuổi và các nhóm đặc biệt khác, so sánh trực tiếp hoặc theo mùa qua nhiều mùa để đánh giá độ bền đối với các chủng B và virus bị biến đổi, và giám sát an toàn toàn diện sau khi cấp phép.
Quỹ và đăng ký thử nghiệm
Thử nghiệm được tài trợ bởi Pfizer. Số nhận dạng ClinicalTrials.gov: NCT05540522. Báo cáo thử nghiệm đầy đủ: Fitz-Patrick D, McVinnie DS, Jackson LA, et al. Hiệu quả, Khả năng tạo miễn dịch, và An toàn của Vắc-xin cúm mRNA được sửa đổi. N Engl J Med. 2025 Nov 20;393(20):2001-2011. doi: 10.1056/NEJMoa2416779 . PMID: 41259756 .
Các tài liệu tham khảo được chọn
1. Fitz-Patrick D, McVinnie DS, Jackson LA, et al. Hiệu quả, Khả năng tạo miễn dịch, và An toàn của Vắc-xin cúm mRNA được sửa đổi. N Engl J Med. 2025 Nov 20;393(20):2001-2011. doi:10.1056/NEJMoa2416779 . PMID: 41259756 .
2. Thông cáo báo chí và công bố công cộng của Pfizer về dữ liệu giai đoạn 3 (vật liệu công ty) và báo cáo ngành liên quan. Xem thêm bản tóm tắt kết quả giai đoạn 3: Fierce Biotech, tháng 11 năm 2025. https://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizer-details-phase-3-data-mrna-flu-vaccine