Nhấn mạnh
– Thử nghiệm giai đoạn 2 PHERFLOT của IKF/AIO báo cáo tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn bệnh lý (pCR) là 48,4% (15/31) với pembrolizumab, trastuzumab và FLOT trước và sau phẫu thuật trong ung thư biểu mô tuyến thực quản-gastric HER2 dương tính cục bộ (đánh giá theo nguyên tắc điều trị).
– Tỷ lệ đáp ứng bệnh lý chính (pCR + TRG1b) là 67,7% (21/31); 30 trên 31 bệnh nhân tiếp tục phẫu thuật R0.
– Sự cố bất lợi liên quan đến điều trị cấp độ ≥3 xảy ra ở 48,4% (15/31) mà không có tử vong liên quan đến điều trị; độ an toàn phù hợp với hồ sơ dự kiến của hóa trị, điều trị chống HER2 và ức chế điểm kiểm tra miễn dịch PD-1.
Nền tảng
Ung thư biểu mô tuyến thực quản-gastric cục bộ vẫn là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu trên thế giới. Đối với bệnh có thể cắt bỏ, hóa trị trước và sau phẫu thuật cải thiện tỷ lệ cắt bỏ và sống sót so với chỉ phẫu thuật đơn thuần. Phác đồ FLOT (5-FU/leucovorin, oxaliplatin và docetaxel) là tiêu chuẩn trước và sau phẫu thuật được chấp nhận cho ung thư biểu mô tuyến dạ dày và vùng giao giữa dạ dày-thực quản, cải thiện kết quả so với các phác đồ cũ hơn trong các nghiên cứu ngẫu nhiên.
Biểu hiện/niềm nở HER2 xác định một tập hợp có thể tác động về mặt sinh học và điều trị trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày-thực quản. Trastuzumab đã chứng minh lợi ích trong cài đặt di căn khi kết hợp với hóa trị bạch kim-fluoropyrimidine. Riêng biệt, ức chế điểm kiểm tra miễn dịch nhắm vào PD-1 đã cho thấy hoạt động lâm sàng có ý nghĩa trong các loại ung thư dạ dày-thực quản, đặc biệt là trong các khối u có biểu hiện PD-L1 cao hoặc các đặc điểm miễn dịch thuận lợi khác (và trong cài đặt hỗ trợ cho các bệnh ung thư thực quản/vùng giao giữa dạ dày-thực quản sau hóa-xạ trị tiền phẫu thuật).
Với cơ sở sinh học cho sự cộng hưởng—hóa trị có thể tăng cường việc giải phóng kháng nguyên và điều chỉnh môi trường khối u, trastuzumab có thể trung gian hóa độc tế bào phụ thuộc kháng thể và có thể tăng cường khả năng nhìn thấy miễn dịch, và ức chế PD-1 có thể giải phóng ức chế miễn dịch thích nghi—các chiến lược kết hợp trước và sau phẫu thuật nhắm vào HER2 và PD-1 thêm vào hóa trị độc tế bào là một cách tiếp cận hấp dẫn để làm sâu sắc hóa phản ứng trước phẫu thuật và cải thiện kết quả dài hạn.
Thiết kế nghiên cứu (PHERFLOT, phân tích tạm thời)
PHERFLOT là một thử nghiệm giai đoạn 2 mở, đơn cánh (IKF/AIO) đánh giá độ an toàn và hoạt động chống khối u của việc thêm pembrolizumab và trastuzumab vào hóa trị trước và sau phẫu thuật FLOT ở bệnh nhân có ung thư biểu mô tuyến thực quản-gastric HER2 dương tính cục bộ (IHC3+ hoặc IHC2+/ISH+). Các điểm cuối chính quan trọng là tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn bệnh lý (pCR) và tỷ lệ sống sót không mắc bệnh (DFS) 2 năm. Các điểm cuối phụ bao gồm tỷ lệ cắt bỏ R0, khả thi và độ an toàn. Phân tích thăm dò xem xét các mẫu phản ứng theo các dấu ấn sinh học như cường độ IHC HER2, điểm tổng hợp dương tính PD-L1 (CPS) và giai đoạn khối u ban đầu.
Phân tích tạm thời được báo cáo ở đây bao gồm 31 bệnh nhân đầu tiên được đăng ký với thời gian theo dõi trung bình là 14,8 tháng; chỉ điểm cuối pCR và một số kết quả khả thi/độ an toàn được chín muồi đủ để báo cáo tại thời điểm này.
Các phát hiện chính
Quá trình xử lý bệnh nhân và kết quả phẫu thuật
31 bệnh nhân đã được đăng ký. Sau bốn chu kỳ pembrolizumab + trastuzumab + FLOT tiền phẫu thuật, 30 bệnh nhân tiếp tục phẫu thuật và đạt cắt bỏ R0; một bệnh nhân từ chối phẫu thuật mặc dù không có tiến triển trên liệu pháp. Tỷ lệ cắt bỏ R0 do đó là cao, và phần lớn bệnh nhân có thể đạt và trải qua cắt bỏ quyết định sau liệu pháp kết hợp tiền phẫu thuật.
Đáp ứng bệnh lý
Trong dân số điều trị theo nguyên tắc (n=31), tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn bệnh lý (pCR) sau bốn chu kỳ là 48,4% (15/31; khoảng tin cậy 95% 30,2–66,9). Sự thoái lui đáng kể (Becker TRG1b) xảy ra ở 19,4% (6/31; khoảng tin cậy 95% 7,5–37,5), cho tỷ lệ đáp ứng bệnh lý chính kết hợp (pCR + TRG1b) là 67,7% (21/31; khoảng tin cậy 95% 48,6–83,3).
Các phản ứng không bị hạn chế trong một tập hợp nhỏ được xác định bằng dấu ấn sinh học. Tỷ lệ pCR cao hơn được quan sát thường xuyên hơn ở các khối u có biểu hiện HER2 mạnh (IHC 3+), điểm CPS PD-L1 cao và giai đoạn T lâm sàng thấp hơn, nhưng số lượng đáng kể các bệnh nhân đáp ứng cũng được thấy trong các khối u HER2 IHC2+/ISH+, bệnh T3/T4 và khối u CPS <10. Các tín hiệu tiểu nhóm thăm dò này mang tính chất tạo giả thuyết thay vì xác định.
Độ an toàn và khả thi
Sự cố bất lợi liên quan đến điều trị cấp độ ≥3 (TRAEs) xảy ra ở 48,4% (15/31) bệnh nhân. Hồ sơ độ an toàn phù hợp với mong đợi từ việc kết hợp hóa trị độc tế bào, trastuzumab và ức chế PD-1: các sự cố bất lợi phản ánh các độc tính chồng chéo của FLOT (huyết học, tiêu hóa), trastuzumab (cần theo dõi tim mạch mặc dù không có tử vong liên quan đến điều trị được báo cáo) và các sự cố bất lợi liên quan đến miễn dịch do pembrolizumab. Không có tử vong liên quan đến điều trị trong nhóm này. Phác đồ đã được chứng minh khả thi trong cài đặt trước và sau phẫu thuật: gần như tất cả bệnh nhân đã hoàn thành liệu pháp tiền phẫu thuật và tiếp tục phẫu thuật khi cần thiết.
Giải thích và ý nghĩa lâm sàng
Tỷ lệ pCR 48,4% và đáp ứng bệnh lý chính 67,7% được quan sát trong nhóm nhỏ, đơn cánh này cao bất thường so với các loạt hóa trị trước và sau phẫu thuật lịch sử. Tỷ lệ đáp ứng bệnh lý sâu cao hơn là hấp dẫn vì đáp ứng bệnh lý tương quan với kết quả dài hạn trong nhiều loại khối u, bao gồm cả ung thư dạ dày-thực quản. Tỷ lệ cắt bỏ R0 cao và duy trì khả thi phẫu thuật là đảm bảo về mặt lâm sàng.
Tuy nhiên, việc diễn giải phải cẩn thận. Đây là một thử nghiệm giai đoạn 2 đơn cánh với kích thước mẫu vừa phải và thời gian theo dõi ngắn. Điểm cuối sống sót chính—DFS 2 năm—chưa chín muồi tại phân tích tạm thời này. Không có đối chứng ngẫu nhiên, đóng góp của mỗi thành phần (pembrolizumab, trastuzumab, FLOT) đối với hiệu ứng được quan sát không thể được lượng hóa, cũng như tác động đối với sống sót dài hạn không thể được xác định. Các thiên lệ chọn và hiệu ứng trung tâm có thể làm nổi bật lợi ích rõ ràng trong các nghiên cứu giai đoạn sớm.
Bình luận chuyên gia và cơ sở sinh học
Chiến lược kết hợp có cơ sở sinh học vững chắc. Trastuzumab nhắm vào HER2 và có thể kích hoạt độc tế bào phụ thuộc kháng thể, tiềm năng tuyển dụng các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi. Hóa trị độc tế bào có thể tăng cường việc giải phóng kháng nguyên khối u và điều chỉnh ức chế miễn dịch. Ức chế PD-1 có thể phục hồi các tế bào T kiệt sức và khuếch đại miễn dịch chống khối u. Các tín hiệu sớm từ các thử nghiệm trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày-thực quản HER2 dương tính tiên tiến kết hợp liệu pháp chống HER2, hóa trị và ức chế PD-1 đã gợi ý tỷ lệ đáp ứng cải thiện, hỗ trợ thử nghiệm cách tiếp cận này trong bệnh ở giai đoạn sớm hơn, nơi có thể có mục đích chữa khỏi.
Về mặt lâm sàng, khả năng dung nạp được quan sát trong PHERFLOT, với tỷ lệ độc tính cấp độ cao dự kiến nhưng không có tử vong liên quan đến điều trị, cho thấy phác đồ có thể được cung cấp an toàn tại các trung tâm có kinh nghiệm với sự phối hợp đa ngành, theo dõi tim mạch nghiêm ngặt cho trastuzumab và quản lý chủ động các sự cố bất lợi liên quan đến miễn dịch.
Các câu hỏi mở bao gồm mức độ mà biểu hiện HER2, điểm CPS PD-L1, trạng thái bất ổn vi vệ tinh (MSI), gánh nặng đột biến khối u (TMB) hoặc các đặc điểm miễn dịch khác dự đoán lợi ích từ chiến lược kết hợp ba yếu tố trước và sau phẫu thuật. Báo cáo tạm thời cho thấy phản ứng qua các tiểu nhóm dấu ấn sinh học, chỉ ra rằng lợi ích có thể không bị hạn chế trong một hình mẫu rất hẹp, nhưng dữ liệu lớn hơn và so sánh ngẫu nhiên sẽ cần thiết để lựa chọn bệnh nhân dựa trên dấu ấn sinh học.
Hạn chế
Các hạn chế chính của phân tích tạm thời bao gồm kích thước mẫu nhỏ, thiết kế đơn cánh và thời gian theo dõi trung bình ngắn (14,8 tháng), cản trở việc đánh giá điểm cuối chính khác của thử nghiệm (DFS 2 năm) và độc tính muộn. Việc thiếu đối chứng ngẫu nhiên hạn chế suy luận nhân quả về lợi ích sống sót và đóng góp riêng biệt của pembrolizumab và trastuzumab. Báo cáo trong một mạng lưới địa lý/khu vực đơn lẻ có thể hạn chế khả năng áp dụng rộng rãi cho các bối cảnh thực hành khác. Cuối cùng, báo cáo chi tiết hơn về độc tính trước và sau phẫu thuật, thời gian đến phẫu thuật và phục hồi sau phẫu thuật sẽ quan trọng để đánh giá đầy đủ khả thi.
Kết luận và bước tiếp theo
Các kết quả tạm thời của PHERFLOT hỗ trợ khả thi và hoạt động chống khối u mạnh mẽ của việc thêm pembrolizumab và trastuzumab vào FLOT trước và sau phẫu thuật trong ung thư biểu mô tuyến thực quản-gastric HER2 dương tính cục bộ. Tỷ lệ pCR và đáp ứng bệnh lý chính cao, cùng với tỷ lệ cắt bỏ R0 cao, là đáng khích lệ và xứng đáng được đánh giá thêm trong các thử nghiệm ngẫu nhiên nhằm đo lường sống sót không mắc bệnh và tổng thể, và xác định những bệnh nhân nào được lợi nhất.
Chờ đợi sự chín muồi của điểm cuối DFS 2 năm được lên kế hoạch và xác nhận trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, cách tiếp cận này nên được coi là thử nghiệm và chỉ được cung cấp trong các thử nghiệm lâm sàng. Các thử nghiệm trong tương lai nên xác định trước các phân tích tiểu nhóm dấu ấn sinh học (cường độ HER2, điểm CPS PD-L1, MSI, các dấu ấn gen miễn dịch) và thu thập dữ liệu an toàn và chất lượng cuộc sống dài hạn để thiết lập cân nhắc giữa lợi ích và rủi ro cho chiến lược trước và sau phẫu thuật này.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Identifiant ClinicalTrials.gov: NCT05504720. Chi tiết tài trợ và lời cảm ơn nhà tài trợ được báo cáo trong ấn phẩm gốc (Stein A et al., Nat Med 2025).
Tài liệu tham khảo
1) Stein A, Goekkurt E, Al-Batran SE, et al. Perioperative pembrolizumab, trastuzumab và FLOT trong ung thư biểu mô tuyến thực quản-gastric HER2 dương tính cục bộ: một thử nghiệm giai đoạn 2. Nat Med. 2025 Oct 18. doi:10.1038/s41591-025-03979-y. PMID: 41109919.
2) Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab kết hợp với hóa trị so với hóa trị đơn thuần trong điều trị ung thư dạ dày hoặc vùng giao giữa dạ dày-thực quản HER2 dương tính tiên tiến (ToGA): một thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát mở, giai đoạn 3. N Engl J Med. 2010.
3) Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al. FLOT trước và sau phẫu thuật so với ECF/ECX cho ung thư biểu mô tuyến dạ dày hoặc vùng giao giữa dạ dày-thực quản có thể cắt bỏ (FLOT4-AIO): một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 2/3. N Engl J Med. 2019.
4) Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Nivolumab hỗ trợ trong ung thư thực quản hoặc vùng giao giữa dạ dày-thực quản đã cắt bỏ (CheckMate 577). N Engl J Med. 2021.
Lưu ý: Các tài liệu nền tảng bổ sung về hóa trị trước và sau phẫu thuật, nhắm mục tiêu HER2, và ức chế điểm kiểm tra miễn dịch trong ung thư dạ dày-thực quản đã thông tin cho bài bình luận này.