Những điểm nổi bật
- Pembrolizumab đã đạt được vị trí thống trị trong điều trị ung thư đầu cổ (HNC), chiếm 87% số đơn kê thuốc miễn dịch vào năm 2022.
- Dù đã có sự phê duyệt của FDA cho sử dụng ở giai đoạn đầu, việc sử dụng tổng thể miễn dịch ở bệnh nhân dưới 65 tuổi vẫn còn thấp, tăng từ 2,3% vào năm 2017 lên chỉ 2,8% vào năm 2022.
- Các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch (irAEs) phổ biến, xảy ra ở 41,2% bệnh nhân trong vòng 90 ngày, mặc dù các irAEs nghiêm trọng ít gặp ở 2,7%.
- Bệnh lý tuyến giáp và bệnh gan nền là các yếu tố dự đoán độc lập mạnh mẽ về khả năng phát triển irAEs sau khi bắt đầu điều trị.
Giới thiệu: Cách mạng miễn dịch trong HNC
Cảnh quan điều trị cho ung thư đầu cổ tái phát hoặc di căn (HNC) đã thay đổi cơ bản với sự ra đời của các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs). Cụ thể, các kháng thể đơn dòng nhắm vào thụ thể chết chương trình hóa 1 (PD-1), như pembrolizumab và nivolumab, đã định hình lại kỳ vọng sống sót cho một bệnh lý trước đây được đặc trưng bởi tiên lượng xấu và ít lựa chọn điều trị. Tuy nhiên, trong khi các thử nghiệm lâm sàng đã xác định hiệu quả và an toàn của các chất này, các mô hình kê đơn trong thực tế và tỷ lệ mắc các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch (irAEs) rộng rãi trong các quần thể bệnh nhân đa dạng vẫn chưa rõ ràng.
Hiểu cách các loại thuốc này được sử dụng bên ngoài môi trường kiểm soát của các thử nghiệm lâm sàng là cần thiết đối với các chuyên gia chính sách y tế và lâm sàng. Điều này đặc biệt đúng đối với HNC, nơi bệnh nhân thường có các bệnh nền đáng kể và các thách thức sinh lý độc đáo liên quan đến vị trí chính của bệnh. Một nghiên cứu hồi cứu gần đây được công bố trên JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery cung cấp những hiểu biết quan trọng về các động lực này, sử dụng cơ sở dữ liệu dựa trên yêu cầu thanh toán vững chắc để theo dõi sự tiến triển của việc chăm sóc HNC từ 2016 đến 2022.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Các nhà nghiên cứu đã thực hiện phân tích hồi cứu sử dụng cơ sở dữ liệu MarketScan Commercial và Medicaid đa bang. Nghiên cứu bao gồm 47.365 bệnh nhân được chẩn đoán HNC từ ngày 1 tháng 1 năm 2016 đến ngày 31 tháng 12 năm 2022. Để đảm bảo chất lượng dữ liệu, việc bao gồm yêu cầu ít nhất sáu tháng đăng ký bảo hiểm trước khi chẩn đoán và ít nhất một tháng theo dõi. Đáng chú ý, nghiên cứu tập trung vào bệnh nhân dưới 65 tuổi, loại trừ nhóm dân số đủ điều kiện Medicare để duy trì sự đồng nhất trong các cơ sở dữ liệu thương mại và Medicaid.
Mục tiêu chính là đo lường tỷ lệ kê đơn các chất miễn dịch tổng thể và theo năm, và phân tích thị phần của các loại thuốc cụ thể. Kết quả thứ cấp tập trung vào hồ sơ an toàn, cụ thể là tỷ lệ mắc irAEs và irAEs nghiêm trọng trong vòng 90 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị, cũng như xác định các yếu tố nguy cơ liên quan đến các độc tính này thông qua các mô hình hồi quy univariate và multivariate.
Kết quả: Sự thống trị thị trường và xu hướng dài hạn
Tăng trưởng chậm về việc sử dụng
Trong số 47.365 bệnh nhân được xác định mắc HNC, chỉ có 2.254 (4,8%) nhận miễn dịch trong vòng 12 tháng kể từ khi chẩn đoán. Mặc dù con số này phản ánh tập hợp cụ thể của bệnh nhân mắc bệnh tiến triển hoặc tái phát, tốc độ tăng trưởng khá khiêm tốn. Tỷ lệ kê đơn tăng từ 2,3% vào năm 2017 lên 2,8% vào năm 2022. Điều này cho thấy rằng mặc dù ICIs là trụ cột của y học ung thư hiện đại, sự thâm nhập của chúng vào quần thể bệnh nhân HNC rộng lớn hơn—bao gồm những người mắc bệnh ở giai đoạn sớm mà ICIs chưa phải là chuẩn mực—vẫn còn hạn chế.
Sự nổi lên của Pembrolizumab
Phát hiện đáng chú ý nhất là sự phân kỳ trong việc sử dụng pembrolizumab so với nivolumab. Trong những năm đầu của nghiên cứu (2016–2018), cả hai chất đều chiếm một phần tương đương của thị trường. Tuy nhiên, sau các phê duyệt quy định quan trọng và công bố kết quả của thử nghiệm KEYNOTE-048, pembrolizumab bắt đầu thống trị. Đến năm 2022, pembrolizumab chiếm 87% thị trường miễn dịch cho HNC. Sự chuyển hướng này có thể phản ánh các chỉ định rộng rãi hơn cho pembrolizumab như một liệu pháp đơn độc hoặc kết hợp với hóa trị, trong khi chỉ định chính của nivolumab vẫn là trong tình trạng kháng platina.
An toàn và khả năng dung nạp: Đặc điểm của irAEs
Tỷ lệ mắc độc tính
An toàn vẫn là mối quan tâm hàng đầu khi quản lý bệnh nhân đang dùng ICIs. Nghiên cứu đã phát hiện 41,2% bệnh nhân gặp ít nhất một irAE trong vòng 90 ngày kể từ khi điều trị. Các sự kiện này là kết quả của hệ thống miễn dịch hoạt động quá mức tấn công các mô khỏe mạnh. Tuy nhiên, tỷ lệ mắc irAEs nghiêm trọng—những trường hợp yêu cầu can thiệp cường độ cao hoặc nhập viện—thấp ở 2,7%. Điều này cho thấy rằng mặc dù phần lớn các độc tính có thể quản lý được, các bác sĩ lâm sàng phải luôn cảnh giác với thiểu số trường hợp tiến triển thành các tình trạng đe dọa tính mạng.
Các yếu tố dự đoán sự cố
Nghiên cứu đã xác định các đặc điểm nền cụ thể làm tăng đáng kể nguy cơ phát triển irAEs. Bệnh nhân có bệnh lý tuyến giáp nền có nguy cơ cao nhất, với tỷ lệ nguy cơ điều chỉnh (aOR) là 6,7 (95% CI, 5,0-9,0). Điều này có lý giải sinh học, vì tuyến giáp là mục tiêu thường xuyên của tự miễn dịch do PD-1. Ngoài ra, bệnh gan nền liên quan đến nguy cơ cao hơn của irAEs (aOR, 1,7; 95% CI, 1,1-2,7). Thú vị的是，总体合并症评分是发生严重irAEs的重要预测因素（OR，1.02；95% CI，1.02-1.03），这表明最脆弱的患者最容易出现最严重的并发症。
专家评论：解读数据
本研究的结果强调了HNC中个性化医疗的重要性。对pembrolizumab的压倒性市场偏好突显了关键临床试验数据（如KEYNOTE-048）如何直接转化为临床实践模式。然而，免疫治疗使用的总体适度增长表明，许多患者可能仍然接受传统的细胞毒或靶向治疗，或者对于复发/转移性人群而言，基于ICI的护理过渡在65岁以下人群中已经达到平台期。
从安全角度来看，irAEs的高发病率（41.2%）证实这些药物对患者的生活质量是有代价的。与基线甲状腺功能减退的强烈关联表明，内分泌功能障碍的患者需要更密切的监测和可能更积极的激素替代疗法。肝病与irAEs的关联也值得警惕，特别是在HNC人群中，酒精使用史可能对基线肝功能不全有贡献。
本研究的一个局限性是依赖于索赔数据，这可能低估了不会导致特定计费代码的轻度毒性。此外，排除65岁以上的患者意味着这些结果可能无法完全推广到老年人群，他们通常占HNC病例的很大一部分，并且由于免疫衰老可能导致不同的毒性特征。
结论
这项全面的队列研究阐明了免疫治疗在HNC中的实际应用，显示出对pembrolizumab的明确偏好和可管理但频繁的毒性谱。随着肿瘤学界继续完善ICI的使用，这些数据为了解哪些患者最有可能接受这些疗法以及哪些患者最有可能出现并发症提供了重要的基准。未来的研究应集中在65岁以上的人群和经历轻度与重度irAEs患者的长期结果上。
参考文献
1. Peterson AM, Stwalley D, Kallogjeri D, et al. Immunotherapy Prescribing Patterns and Immune-Related Adverse Events in Patients With Head and Neck Cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. Published online February 19, 2026. doi:10.1001/jamaoto.2025.5513
2. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019;394(10212):1915-1928.
3. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 2016;375(19):1856-1867.