Những điểm nổi bật
– PALACE-2, một thử nghiệm giai đoạn 1/2 đơn nhánh đa trung tâm, đã đánh giá pembrolizumab tiền phẫu thuật kết hợp hóa xạ trị (PPCT) trong ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản tiến triển cục bộ có thể cắt bỏ (ESCC), thu hút 143 bệnh nhân với 125 người tiến hành phẫu thuật.
– Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về mặt mô học (pCR) là 43,2% (54/125); tỷ lệ cắt bỏ R0 là 96,8%; tỷ lệ sống không di căn 1 năm (DFS) là 91,1% và tỷ lệ sống sót tổng thể 1 năm (OS) là 96,5% (theo dõi trung bình 17,4 tháng).
– Mức IL-6 huyết thanh cơ bản thấp liên quan đến đáp ứng cao hơn; các nghiên cứu cơ chế cho thấy IL-6 ức chế chức năng tế bào T độc tính CD4+ và việc chặn IL-6 tăng cường hiệu quả của anti-PD-1 trong các mô hình tiền lâm sàng.
Nền tảng và bối cảnh lâm sàng
Ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản (ESCC) vẫn là gánh nặng ung thư lớn trên toàn cầu, đặc biệt ở Đông Á. Bệnh tiến triển cục bộ nhưng có thể cắt bỏ thường được điều trị bằng hóa xạ trị tiền phẫu thuật (nCRT) sau đó là cắt bỏ thực quản; đáp ứng hoàn toàn về mặt mô học (pCR) sau nCRT là một chỉ số mạnh mẽ cho kết quả lâu dài cải thiện. Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs) nhắm vào trục PD-1 đã thay đổi điều trị toàn thân cho ung thư thực quản tiến triển và đang được tích hợp vào các giai đoạn sớm hơn, có ý định chữa khỏi. Tuy nhiên, các kết hợp tối ưu, lựa chọn bệnh nhân và dấu ấn dự đoán lợi ích vẫn là những lĩnh vực đang được điều tra.
Thiết kế nghiên cứu (PALACE-2)
PALACE-2 là một thử nghiệm giai đoạn 1/2 đơn nhánh đa trung tâm được thiết kế để đánh giá độ an toàn, khả thi và hiệu quả của pembrolizumab tiền phẫu thuật (anti–PD-1) được sử dụng đồng thời với hóa xạ trị chuẩn (thuốc taxane + hóa trị liệu bạch kim và xạ trị) trong ESCC tiến triển cục bộ có thể cắt bỏ. Nhóm được báo cáo bao gồm 143 bệnh nhân được đăng ký; 125 người tiếp tục phẫu thuật sau khi hoàn thành liệu pháp tiền phẫu thuật và khoảng thời gian tiền phẫu thuật.
Mục tiêu chính là đáp ứng hoàn toàn về mặt mô học (pCR); các mục tiêu phụ bao gồm độ an toàn, khả thi phẫu thuật (tỷ lệ cắt bỏ R0, tỷ lệ phẫu thuật ít xâm lấn), tỷ lệ sống không di căn (DFS), tỷ lệ sống sót tổng thể (OS) và phân tích dấu ấn sinh học dịch chuyển. Các nhà nghiên cứu đã tiến hành phân loại môi trường khối u bằng RNA đơn tế bào (scRNA-seq), phân tích dấu ấn sinh học huyết thanh, các bài thử chức năng miễn dịch in vitro và các mô hình chuột để khám phá các cơ chế cơ bản của đáp ứng và kháng thuốc.
Kết quả chính
Các kết quả hiệu quả chính
Trong 125 bệnh nhân đã phẫu thuật, 54 người đạt pCR (43,2%). Thêm 48% đạt đáp ứng hoàn toàn về mặt mô học của khối u chính, cho thấy sự tiêu diệt khối u đáng kể với phác đồ PPCT. Tỷ lệ cắt bỏ R0 là 96,8%, và phẫu thuật ít xâm lấn chiếm 77,6% các cuộc phẫu thuật.
Với thời gian theo dõi trung bình 17,4 tháng, tỷ lệ DFS và OS 1 năm lần lượt là 91,1% và 96,5%, và ước tính 2 năm là 71,4% DFS và 86,7% OS. Các tín hiệu sống sót sớm này là đáng khích lệ nhưng cần được giải thích cẩn thận do thiết kế đơn nhánh và thời gian theo dõi tương đối ngắn.
Mô hình tái phát
Trong 22 trường hợp tái phát được quan sát, tái phát tại chỗ/khu vực và tái phát di căn xa cân bằng (khoảng 50% mỗi). Điều này cho thấy phác đồ kết hợp có thể thay đổi mô hình thất bại điển hình so với nCRT lịch sử, nhưng kết luận chắc chắn cần dữ liệu so sánh.
Độ an toàn và kết quả xung quanh phẫu thuật
Phác đồ có thể áp dụng cho hầu hết bệnh nhân, nhưng độc tính đáng kể. Trong quá trình điều trị tiền phẫu thuật, 75,7% bệnh nhân gặp tác dụng phụ cấp độ ≥3. Độc tính phổ biến nhất là giảm bạch cầu lympho (74,3%), thường được quản lý bảo tồn. Các độc tính phổ biến khác bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính và các sự kiện liên quan đến miễn dịch như viêm phổi. Ba bệnh nhân không thể tiếp tục phẫu thuật do các sự cố nghiêm trọng liên quan đến điều trị: hai người chết do chảy máu tiêu hóa và một người chết do độc tính đa cơ quan miễn dịch nghiêm trọng (viêm cơ tim, viêm gan và viêm tụy).
Các biến cố sau phẫu thuật bao gồm rò nối ruột (11,2%), viêm phổi (21,6%) và liệt dây thần kinh thanh quản/mất tiếng (16,8%). Một bệnh nhân chết trong vòng 90 ngày sau phẫu thuật do rò khí quản-thực quản nghiêm trọng. Những kết quả này nhấn mạnh nhu cầu lựa chọn bệnh nhân cẩn thận, chăm sóc xung quanh phẫu thuật tối ưu và cảnh giác với các độc tính liên quan đến miễn dịch khi kết hợp ICIs với hóa xạ trị.
Các phát hiện dịch chuyển: IL-6 là một trung gian dự đoán và có thể nhắm mục tiêu
Các phân tích dịch chuyển là một sức mạnh lớn của nghiên cứu này. scRNA-seq của mẫu khối u sau PPCT cho thấy tăng thấm nhập của tế bào T phản ứng với khối u CD8+, đặc biệt là các nhóm biểu hiện CXCL13, và sự thay đổi trong các quần thể tế bào T CD4+ với tăng tế bào T độc tính CD4+ và giảm tế bào T điều hòa trong số những người đáp ứng.
Phân tích các dấu ấn sinh học tuần hoàn cho thấy mức IL-6 huyết thanh cơ bản thấp liên quan đến tỷ lệ đáp ứng mô học cao hơn. Các bài thử chức năng in vitro cho thấy việc tiếp xúc với IL-6 làm suy yếu chức năng độc tính của tế bào T CD4+. Trong các mô hình chuột ung thư thực quản, kết hợp kháng thể chặn IL-6 với anti–PD-1 tạo ra kiểm soát khối u tốt hơn và tăng thấm nhập/kích hoạt tế bào T độc tính CD4+ so với anti–PD-1 đơn thuần. Dữ liệu này hỗ trợ mô hình sinh học trong đó IL-6 thúc đẩy môi trường ức chế miễn dịch làm giảm hiệu quả của chặn điểm kiểm soát, và chặn IL-6 có thể phục hồi hoặc tăng cường miễn dịch chống khối u.
Giải thích lâm sàng và ý nghĩa
PALACE-2 cung cấp bằng chứng quan trọng, đa trung tâm, có triển vọng rằng việc thêm pembrolizumab vào hóa xạ trị tiền phẫu thuật chuẩn là khả thi và đạt tỷ lệ pCR cao (43,2%) ở ESCC có thể cắt bỏ. Tỷ lệ pCR ở mức 40% là đáng kể so với pCR lịch sử cho hóa xạ trị đơn thuần, mặc dù so sánh chính xác bị hạn chế do sự khác biệt giữa các nhóm bệnh nhân và thiết kế thử nghiệm.
Tỷ lệ pCR cao và tỷ lệ cắt bỏ R0 có thể dẫn đến kết quả lâu dài cải thiện, nhưng dữ liệu ngẫu nhiên với thời gian theo dõi dài hơn là cần thiết để xác nhận lợi ích sống sót. Hồ sơ độc tính nhấn mạnh sự cân nhắc: tỷ lệ độc tính cấp độ ≥3 cao và các sự cố miễn dịch nghiêm trọng hiếm gặp xảy ra, khẳng định tầm quan trọng của quản lý đa ngành và đánh giá cẩn thận giữa rủi ro và lợi ích.
Cá nhân hóa dựa trên dấu ấn: sức mạnh và lưu ý
Việc xác định IL-6 huyết thanh cơ bản là một dấu ấn dự đoán tiềm năng là hấp dẫn và lâm sàng vì xét nghiệm máu ít xâm lấn và có thể mở rộng. Dữ liệu cơ chế liên kết IL-6 với ức chế chức năng tế bào T độc tính CD4+ và sự cộng hưởng tiền lâm sàng của chặn IL-6 với ức chế PD-1 cung cấp cơ sở sinh học hợp lý.
Tuy nhiên, có một số lưu ý quan trọng. Đây là phân tích dấu ấn dự đoán trong một thử nghiệm đơn nhánh và cần xác minh triển vọng trong các nhóm độc lập. Cắt ngang tối ưu của IL-6, chuẩn hóa xét nghiệm, động lực theo thời gian và các yếu tố nhiễu tiềm năng (nhiễm trùng đồng thời, tình trạng viêm mắc kèm) phải được làm rõ. Hơn nữa, chặn IL-6 (ví dụ, sử dụng các chất chống IL-6R như tocilizumab) có tác động đã biết đến hệ miễn dịch chủ và quá trình lành vết thương; độ an toàn và thời gian tương đối so với phẫu thuật cần được đánh giá kỹ lưỡng. Tiếp cận dịch chuyển của thử nghiệm cung cấp lý do rõ ràng cho các thử nghiệm ngẫu nhiên thử nghiệm việc thêm chất ức chế đường dẫn IL-6 vào PPCT tiền phẫu thuật ở bệnh nhân được chọn, nhưng các chiến lược này chỉ nên được thử nghiệm trong các môi trường kiểm soát.
Hạn chế
Các hạn chế chính bao gồm thiết kế đơn nhánh không có đối chứng ngẫu nhiên, hạn chế suy luận nhân quả về lợi ích tăng thêm so với nCRT chuẩn. Thời gian theo dõi trung bình tương đối ngắn để đưa ra kết luận sống sót chắc chắn. Nhóm chủ yếu từ các trung tâm Trung Quốc nơi histology ESCC chiếm ưu thế; khả năng áp dụng cho các dân số có sinh học khối u khác hoặc histology hỗn hợp (adenocarcinoma) là không chắc chắn. Các tín hiệu an toàn—đặc biệt là các sự cố miễn dịch nghiêm trọng hiếm gặp—yêu cầu thận trọng.
Bước tiếp theo và ưu tiên nghiên cứu
Các bước tiếp theo quan trọng bao gồm các thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3 so sánh PPCT với nCRT chuẩn, phân tầng theo histology và tích hợp phân tích dấu ấn dự đoán trước (bao gồm IL-6). Xác minh triển vọng của IL-6 như một dấu ấn dự đoán nên bao gồm các xét nghiệm chuẩn hóa và các điểm cắt được xác định trước, và khám phá hoạt động của chất ức chế đường dẫn IL-6 ở bệnh nhân được chọn dựa trên dấu ấn. Các giao thức quản lý xung quanh phẫu thuật chi tiết và các chiến lược giảm thiểu độc tính liên quan đến miễn dịch và tối ưu hóa kết quả phẫu thuật nên được tích hợp vào các thử nghiệm tương lai.
Kết luận
PALACE-2 tiến bộ trong lĩnh vực này bằng cách chứng minh rằng pembrolizumab tiền phẫu thuật thêm vào hóa xạ trị là khả thi và đạt tỷ lệ pCR cao ở ESCC có thể cắt bỏ, với các tín hiệu sống sót sớm hứa hẹn. Việc xác định IL-6 huyết thanh là một dấu ấn dự đoán tiềm năng và sự xác minh tiền lâm sàng của việc kết hợp chặn IL-6 và PD-1 mở ra một con đường dịch chuyển hợp lý hơn đến các chiến lược tiền phẫu thuật cá nhân hóa. Việc xác minh ngẫu nhiên, chuẩn hóa dấu ấn và chú ý cẩn thận đến độ an toàn sẽ cần thiết trước khi áp dụng rộng rãi lâm sàng.
Quỹ tài trợ, đăng ký thử nghiệm và tác giả
Nguồn tài trợ đầy đủ của thử nghiệm, tác giả chi tiết và đăng ký thử nghiệm lâm sàng được báo cáo trong bài viết gốc trên Signal Transduction and Targeted Therapy (2025): liên kết bài viết gốc: https://www.nature.com/articles/s41392-025-02477-4. Người đọc nên tham khảo xuất bản gốc để biết số đăng ký thử nghiệm, thông tin tài trợ và thông tin quy trình toàn diện.
Các tài liệu tham khảo được chọn
1) Li H-C, Li Y, Li B, et al. Preoperative Pembrolizumab Combined with Chemoradiotherapy for Resectable Esophageal Squamous Cell Carcinoma (PALACE-2): multicenter phase 1/2 study. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2025. https://www.nature.com/articles/s41392-025-02477-4
2) National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers. Có sẵn tại: https://www.nccn.org (tham khảo phiên bản mới nhất để biết các khuyến nghị về giai đoạn và tiền phẫu thuật/hậu phẫu thuật).
Ghi chú của tác giả
Bài viết này tổng hợp các kết quả của PALACE-2 và đặt chúng trong bối cảnh lâm sàng và dịch chuyển cho các bác sĩ lâm sàng và nhà nghiên cứu lâm sàng. Các bác sĩ nên xem xét xuất bản gốc để biết chi tiết phương pháp học đầy đủ và nên chờ đợi dữ liệu ngẫu nhiên và cập nhật hướng dẫn trước khi thay đổi thực hành chuẩn.