Tổng quan
- Thử nghiệm Evolution đã nghiên cứu phác đồ mới không có xạ trị của Pembrolizumab kết hợp với hóa trị liệu dựa trên bạch kim cho bệnh nhân NSCLC tiến triển cục bộ không thể phẫu thuật với tỷ lệ biểu hiện PD-L1 ≥50%.
- Nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ sống không tiến triển (PFS) sau 2 năm đạt 67%, tương đương với kết quả lịch sử của hóa xạ trị.
- Hồ sơ an toàn có thể kiểm soát được, không có tử vong liên quan đến điều trị và các tác dụng phụ dự kiến liên quan đến miễn dịch và hóa trị liệu.
- Phác đồ này cung cấp một lựa chọn thay thế tiềm năng cho tiêu chuẩn hiện tại là hóa xạ trị đồng thời theo sau bằng điều trị củng cố với Durvalumab, đặc biệt là cho những bệnh nhân không thể chịu đựng được xạ trị.
Nền tảng nghiên cứu
Bệnh ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC) tiến triển cục bộ, đặc biệt là khi không thể phẫu thuật, đặt ra một thách thức điều trị lớn. Tiêu chuẩn điều trị hiện tại cho nhóm bệnh nhân này là hóa xạ trị đồng thời, sau đó là điều trị củng cố bằng miễn dịch với Durvalumab, một kháng thể chống PD-L1, đã chứng minh được lợi ích về sống không tiến triển và sống còn tổng thể. Tuy nhiên, độc tính liên quan đến xạ trị vẫn là mối lo ngại đáng kể, và một số bệnh nhân không đủ điều kiện hoặc từ chối xạ trị. Hơn nữa, quản lý tối ưu cho NSCLC tiến triển cục bộ với biểu hiện PD-L1 cao vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn. Các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch như Pembrolizumab đã cách mạng hóa điều trị cho NSCLC di căn với biểu hiện PD-L1 cao, nhưng vai trò của chúng như một phương pháp điều trị hàng đầu mà không cần xạ trị trong tình trạng tiến triển cục bộ không thể phẫu thuật chưa được xác định rõ. Thử nghiệm Evolution (WJOG11819L) đã điều tra xem Pembrolizumab kết hợp với hóa trị liệu, bỏ qua xạ trị, có thể mang lại kết quả thuận lợi cho bệnh nhân có tỷ lệ biểu hiện PD-L1 (TPS) 50% trở lên, một nhóm được giả định sẽ có lợi ích tăng cường từ các chiến lược dựa trên miễn dịch.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2, đơn nhánh, nhiều trung tâm, tiến hành tại chín viện nghiên cứu ở Nhật Bản. Bệnh nhân đủ điều kiện là người lớn (≥20 tuổi) có NSCLC tiến triển cục bộ không thể phẫu thuật được xác nhận qua mô học, chưa từng được điều trị hệ thống trước đó và có tỷ lệ biểu hiện PD-L1 ≥50%. Trạng thái hoạt động yêu cầu là 0 hoặc 1, và bệnh nhân cần có ít nhất một tổn thương đo được và chức năng cơ quan phù hợp.Điều trị khởi đầu bao gồm bốn chu kỳ Pembrolizumab (200 mg mỗi 3 tuần) kết hợp với hóa trị liệu dựa trên bạch kim: hoặc Cisplatin 75 mg/m2 hoặc Carboplatin (AUC 5 cho không tế bào vảy, AUC 6 cho tế bào vảy NSCLC) cộng với Pemetrexed 500 mg/m2 cho bệnh lý không tế bào vảy, hoặc Paclitaxel dạng hạt nano 100 mg/m2 vào ngày 1, 8 và 15 cho ung thư tế bào vảy. Sau đó là điều trị duy trì với Pembrolizumab (200 mg mỗi 3 tuần) có hoặc không có Pemetrexed (500 mg/m2) trong vòng 2 năm.End-point chính là tỷ lệ sống không tiến triển (PFS) sau 2 năm. An toàn được theo dõi liên tục, ghi nhận các tác dụng phụ được phân loại theo các tiêu chí chuẩn. Tất cả bệnh nhân đăng ký và nhận ít nhất một liều điều trị đều được bao gồm trong phân tích hiệu quả và an toàn.
Kết quả chính
Trong khoảng thời gian từ tháng 5 năm 2020 đến tháng 2 năm 2022, 21 bệnh nhân đã được đăng ký và điều trị. Độ tuổi trung bình là 73 tuổi, chủ yếu là nam giới (76%), tất cả bệnh nhân đều đáp ứng các tiêu chí bao gồm và đủ điều kiện. Hầu hết bệnh nhân (86%) hoàn thành điều trị khởi đầu, và gần một nửa (48%) hoàn thành điều trị duy trì. Thời gian theo dõi trung bình là khoảng 32,5 tháng.Tỷ lệ PFS sau 2 năm là 67% (KTC 90% 46–83), một kết quả thuận lợi so với dữ liệu lịch sử cho hóa xạ trị cộng với Durvalumab ở các nhóm tương tự. Những kết quả này hỗ trợ giả định rằng một phương pháp tiếp cận không có xạ trị kết hợp Pembrolizumab và hóa trị liệu có thể cung cấp kiểm soát bệnh kéo dài cho nhóm bệnh nhân này.Về an toàn, các tác dụng phụ mức độ 3 hoặc cao hơn phổ biến nhưng phù hợp với các hồ sơ đã biết: Neutropenia (38%), Leukopenia (19%), và Pneumonia (14%) là phổ biến nhất. Các sự cố nghiêm trọng xảy ra ở một phần ba bệnh nhân nhưng không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị, cho thấy một hồ sơ an toàn chấp nhận được. Sự vắng mặt của độc tính liên quan đến xạ trị có thể đặc biệt có lợi cho những bệnh nhân có nguy cơ bị biến chứng phổi hoặc thực quản.
Bình luận chuyên gia
Các phát hiện này đánh dấu một bước tiến quan trọng trong việc cá nhân hóa điều trị NSCLC tiến triển cục bộ bằng cách có thể giúp một số bệnh nhân tránh được độc tính của xạ trị mà không làm giảm hiệu quả. Giới hạn biểu hiện PD-L1 mạnh (≥50%) có thể đã làm giàu cho những người phản ứng với ức chế điểm kiểm soát, phù hợp với dữ liệu từ các tình huống di căn nơi Pembrolizumab đơn trị hoặc kết hợp với hóa trị liệu cải thiện kết quả. Tỷ lệ PFS sau 2 năm đáng chú ý gần bằng với những gì được quan sát trong các phác đồ hóa xạ trị cộng với Durvalumab, mặc dù so sánh giữa các thử nghiệm nên cẩn thận.Giới hạn của nghiên cứu này bao gồm kích thước mẫu nhỏ và thiết kế đơn nhánh, hạn chế sức mạnh của kết luận về hiệu quả và khả năng tổng quát hóa. Sự vắng mặt của nhánh so sánh làm cho việc xác định chắc chắn không thua kém hoặc vượt trội hơn so với hóa xạ trị đồng thời với điều trị củng cố bằng miễn dịch trở nên khó khăn. Ngoài ra, cần theo dõi lâu dài hơn để đánh giá sống còn tổng thể và độc tính muộn.Nguyên lý sinh học, việc bỏ qua xạ trị có thể giảm tác động viêm tại chỗ có thể tăng cường giải phóng kháng nguyên khối u, nhưng sự kết hợp miễn dịch-hóa trị liệu dường như đủ để kiểm soát bệnh hệ thống và tại chỗ ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân. Ngoài ra, đối với bệnh nhân già hoặc yếu thường đại diện cho nhóm bệnh nhân NSCLC tiến triển cục bộ, giảm cường độ điều trị có thể cải thiện chất lượng cuộc sống mà không hy sinh lợi ích lâm sàng.
Kết luận
Thử nghiệm Evolution cho thấy rằng Pembrolizumab kết hợp với hóa trị liệu dựa trên bạch kim, không có xạ trị, là khả thi và mang lại tỷ lệ sống không tiến triển dài hạn hứa hẹn cho bệnh nhân NSCLC tiến triển cục bộ không thể phẫu thuật với biểu hiện PD-L1 cao. Phác đồ này có thể phục vụ như một chiến lược điều trị thay thế cho những bệnh nhân không thể thực hiện hóa xạ trị đồng thời hoặc muốn tránh độc tính liên quan đến xạ trị. Cần các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn để xác nhận các phát hiện này, đánh giá sống còn tổng thể và xác định vai trò tối ưu của xạ trị kết hợp với miễn dịch cho NSCLC tiến triển cục bộ có biểu hiện PD-L1 cao.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Merck Sharp & Dohme. Nó đã được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với số hiệu NCT04153734 và hiện đã hoàn thành.
Tài liệu tham khảo
Hata A, Ninomaru T, Okada H, et al. Phác đồ kết hợp Pembrolizumab và hóa trị liệu không có xạ trị cho bệnh nhân ung thư phổi tế bào không nhỏ tiến triển cục bộ với tỷ lệ biểu hiện PD-L1 50% hoặc cao hơn (thử nghiệm Evolution): một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 2, đơn nhánh, nhiều trung tâm. Lancet Oncol. 2025 Oct 10:S1470-2045(25)00462-0. doi:10.1016/S1470-2045(25)00462-0. Epub ahead of print. PMID: 41082893.Các nghiên cứu tiêu biểu khác liên quan:
- Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab sau hóa xạ trị ở giai đoạn III NSCLC. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-1929.
- Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab so với hóa trị liệu cho NSCLC dương tính với PD-L1. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833.
Những tài liệu tham khảo này cung cấp cơ sở chuẩn hiện tại để diễn giải các phát hiện của thử nghiệm Evolution.