Tỷ lệ tự miễn đảo tụy ở trẻ Colorado tăng rõ rệt, nổi bật ở nhóm HLA nguy cơ trung bình: dữ liệu từ các đoàn hệ theo dõi dọc

Điểm nổi bật

• Tỷ lệ mắc tự miễn đảo tụy (islet autoimmunity, IA) ở trẻ em Colorado đã tăng đáng kể trong giai đoạn 1993–2010, với tỷ lệ tăng từ 7,0% lên 12,7% qua các quần thể sinh.
• Trẻ mang kiểu gen HLA nguy cơ trung bình ghi nhận mức tăng nguy cơ IA lớn nhất; đặc biệt ở 1 tuổi, hệ số nguy cơ đạt 2,57 và 6,19 ở các quần thể sinh muộn hơn so với quần thể sinh sớm nhất.
• Sự gia tăng tỷ lệ mắc IA không được giải thích bởi các yếu tố môi trường đã khảo sát, như độ tuổi bắt đầu đưa gluten vào chế độ ăn, điểm Z cân nặng theo tuổi, hoặc hút thuốc của mẹ, gợi ý rằng còn có các yếu tố khác hoặc chưa được xác định.

Bối cảnh nghiên cứu

Đái tháo đường type 1 (type 1 diabetes, T1D) là bệnh tự miễn đặc trưng bởi sự phá hủy tế bào beta của tụy qua trung gian miễn dịch, dẫn đến giảm sản xuất insulin. Tự miễn đảo tụy (IA), được xác định bởi sự hiện diện của tự kháng thể hướng tới các kháng nguyên đảo tụy, là một dấu ấn tiền lâm sàng quan trọng và thường xuất hiện trước khi chẩn đoán T1D rõ ràng. Việc hiểu các thay đổi theo thời gian của tỷ lệ mắc IA và các yếu tố góp phần là rất cần thiết để làm sáng tỏ cơ chế sinh bệnh và cải thiện chiến lược phòng ngừa.

Khuynh hướng di truyền, đặc biệt là các kiểu gen kháng nguyên bạch cầu người (human leukocyte antigen, HLA), đóng vai trò then chốt trong nguy cơ T1D. Tuy nhiên, xu hướng theo thời gian của tỷ lệ mắc IA có thể phản ánh sự thay đổi của phơi nhiễm môi trường hoặc tương tác gen–môi trường. Các quần thể nghiên cứu Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY) và The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) cung cấp dữ liệu dọc giá trị để khảo sát các xu hướng này.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này phân tích xu hướng tỷ lệ mắc IA ở 2.734 trẻ em Colorado tham gia DAISY và TEDDY, sinh trong giai đoạn 1993–2010. Người tham gia được phân tầng thành ba quần thể sinh (birth cohort, BC): BC1 (1993–1998), BC2 (1999–tháng 8/2004) và BC3 (tháng 9/2004–2010). Kiểu gen HLA nguy cơ trung bình là trọng tâm di truyền chính, nhằm xác định những trẻ có mức nhạy cảm di truyền trung gian đối với IA và T1D.

Tiêu chí đánh giá chính là sự xuất hiện của IA, được định nghĩa bằng tính dương tính đã được xác nhận của tự kháng thể đảo tụy. Mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox với hệ số biến thiên theo thời gian được sử dụng để đánh giá nguy cơ IA giữa các quần thể sinh, đồng thời kiểm định hiệu ứng tương tác giữa quần thể sinh và kiểu gen HLA, cũng như phân tầng theo tiền sử gia đình mắc T1D.

Phân tích trung gian được thực hiện để đánh giá vai trò giải thích tiềm năng của một số yếu tố môi trường sớm trong đời, bao gồm độ tuổi bắt đầu đưa gluten vào chế độ ăn, dữ liệu nhân trắc học được biểu thị bằng điểm Z cân nặng theo tuổi, và hút thuốc của mẹ trong thai kỳ, đối với xu hướng nguy cơ IA.

Kết quả chính

Tỷ lệ mắc tích lũy IA tăng rõ rệt qua ba quần thể sinh: 7,0% ở BC1, 10,7% ở BC2 và 12,7% ở BC3. Sự gia tăng này cho thấy một xu hướng theo thời gian của tỷ lệ mắc IA trong gần hai thập kỷ nghiên cứu.

Đáng chú ý, ở trẻ mang kiểu gen HLA nguy cơ trung bình, nguy cơ tương đối mắc IA tại 1 tuổi tăng đáng kể ở BC2 (2,57 lần) và BC3 (6,19 lần) so với BC1. Điều này cho thấy nhóm có tính nhạy cảm di truyền vốn trước đây được xem là nguy cơ trung bình nay đang đối mặt với nguy cơ tự miễn cao hơn rõ rệt, đặc biệt ở giai đoạn nhũ nhi sớm. Mức hiệu ứng giảm dần vào 5 tuổi, gợi ý tính dễ tổn thương tăng lên trong giai đoạn trưởng thành miễn dịch sớm.

Không ghi nhận hiệu ứng trung gian có ý nghĩa thống kê từ độ tuổi bắt đầu đưa gluten vào chế độ ăn, điểm Z cân nặng theo tuổi hoặc hút thuốc của mẹ. Các phát hiện này cho thấy sự gia tăng tỷ lệ mắc ít có khả năng bắt nguồn từ thay đổi của các phơi nhiễm môi trường sớm đã được đo lường, לפחות theo các chỉ số hiện có.

Phân tầng theo tiền sử gia đình không làm thay đổi đáng kể xu hướng, cho thấy sự gia tăng theo thời gian của tỷ lệ mắc IA ảnh hưởng đến trẻ em bất kể nền tảng gia đình mắc T1D.

Bình luận của chuyên gia

Nghiên cứu này đặt ra những vấn đề quan trọng về sự thay đổi tỷ lệ mắc IA ở các quần thể nhi khoa có khuynh hướng di truyền. Mức tăng rõ rệt ở nhóm mang kiểu gen HLA nguy cơ trung bình nhấn mạnh khả năng có sự thay đổi theo thời gian của các yếu tố khởi phát môi trường hoặc các biến đổi biểu sinh, cần được tiếp tục khảo sát.

Việc không ghi nhận vai trò trung gian của các yếu tố môi trường được lựa chọn gợi ý rằng những ảnh hưởng môi trường khác—chẳng hạn nhiễm virus, thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột, hoặc các phơi nhiễm chưa được xác định—có thể góp phần. Ngoài ra, tương tác gen–môi trường có thể đang biến đổi, theo đó các kiểu gen nguy cơ trung bình hiện nay có thể dễ cho phép IA phát triển hơn.

Về mặt phương pháp, việc sử dụng hai quần thể nghiên cứu dọc được mô tả tốt giúp tăng độ tin cậy của kết quả. Tuy nhiên, nghiên cứu vẫn bị hạn chế bởi các yếu tố gây nhiễu chưa được đo lường và việc tập trung vào một quần thể địa lý và chủng tộc cụ thể, có thể làm giảm khả năng khái quát hóa.

Các nghiên cứu tương lai nên tích hợp đánh giá phơi nhiễm môi trường nâng cao, phân tích di truyền rộng hơn và các nghiên cứu cơ chế để làm rõ nguyên nhân nền tảng của sự gia tăng theo thời gian này.

Kết luận

Trong giai đoạn 1993–2010, tỷ lệ mắc tự miễn đảo tụy ở trẻ em Colorado tăng rõ rệt, đặc biệt ở nhóm mang kiểu gen HLA nguy cơ trung bình. Xu hướng này độc lập với các phơi nhiễm môi trường sớm đã được khảo sát và tiền sử gia đình mắc đái tháo đường type 1. Các phát hiện này cho thấy động lực nguy cơ trong sinh bệnh học của đái tháo đường type 1 đang thay đổi và nhấn mạnh sự cần thiết phải mở rộng nghiên cứu về các yếu tố môi trường và sinh học mới. Hiểu biết sâu hơn có thể hỗ trợ xây dựng các can thiệp phòng ngừa hiệu quả hơn, hướng tới nhóm trẻ có nguy cơ trước khi bệnh lâm sàng khởi phát.

Kinh phí và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu gốc được thực hiện dưới sự bảo trợ của DAISY và TEDDY, với nguồn tài trợ từ các tổ chức bao gồm National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Thông tin đăng ký thử nghiệm lâm sàng và chi tiết tài trợ có thể được tra cứu qua các sổ đăng ký nghiên cứu tương ứng.

Tài liệu tham khảo

1. Hohsfield KR, Dong F, Waugh K, et al. A Secular Increase in the Incidence of Islet Autoimmunity Among Colorado Children With Moderate-Risk HLA Genotypes. Diabetes Care. 2026 Sep 1;49(9):1700-1704. doi:10.2337/dc26-0432. PMID: 42384070.
2. Krischer JP, Liu X, Lernmark Å, et al. The influence of type 1 diabetes genetic risk on progression from multiple islet autoantibodies to clinical type 1 diabetes: the TrialNet Natural History Study. Diabetologia. 2017 Oct;60(3):614-620.
3. Knip M, Virtanen SM, Seppänen MR, et al. Environmental triggers and determinants of type 1 diabetes. Diabetes. 2019 Apr;68(4):766-777.