Orforglipron và insulin glargine ở đái tháo đường típ 2 nguy cơ tim mạch cao: phân tích từ thử nghiệm giai đoạn 3 ACHIEVE-4

Điểm nổi bật

• Thử nghiệm giai đoạn 3 ACHIEVE-4 đã xác lập tính an toàn tim mạch của orforglipron, một chất chủ vận thụ thể GLP-1 không peptid đường uống mới, với kết quả không kém hơn insulin glargine ở người trưởng thành mắc đái tháo đường típ 2 và có nguy cơ tim mạch tăng cao.

• So với insulin glargine, orforglipron cho thấy tỷ lệ hạ đường huyết có ý nghĩa lâm sàng thấp hơn, mặc dù tỷ lệ biến cố bất lợi trên đường tiêu hóa cao hơn.

• Bằng chứng bổ trợ từ các nghiên cứu giai đoạn 2 cho thấy orforglipron điều biến có lợi các dấu ấn sinh học nguy cơ tim mạch, bao gồm huyết áp, cholesterol LDL, triglycerid và các dấu ấn viêm.

• Orforglipron là một lựa chọn điều trị đường uống một lần mỗi ngày đầy hứa hẹn, thay thế cho insulin glargine tiêm, có thể cải thiện tuân thủ điều trị và kết cục lâm sàng.

Bối cảnh

Đái tháo đường típ 2 (Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM) vẫn là một thách thức lớn đối với sức khỏe toàn cầu, có mối liên hệ chặt chẽ với sự gia tăng mắc bệnh và tử vong do tim mạch (cardiovascular, CV). Ở người mắc T2DM, kiểm soát đường huyết tích cực hơn và giảm các yếu tố nguy cơ tim mạch giúp làm giảm biến cố bất lợi. Các chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống glucagon (glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RAs), đặc biệt là các dạng tiêm dựa trên peptide, đã chứng minh lợi ích tim mạch rõ rệt trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, từ đó được khuyến nghị trong các hướng dẫn nhằm giảm nguy cơ tim mạch trong quản lý đái tháo đường. Tuy nhiên, đường dùng tiêm và những khó khăn liên quan đến peptide đã hạn chế việc áp dụng rộng rãi.

Orforglipron là một GLP-1 RA không peptid, dùng đường uống, mang tính đổi mới, được thiết kế để dễ sử dụng hơn nhưng vẫn duy trì hiệu quả điều trị. Trước thử nghiệm ACHIEVE-4, hồ sơ an toàn tim mạch của orforglipron chưa được xác lập chặt chẽ ở quần thể có nguy cơ tim mạch cao. Thử nghiệm ACHIEVE-4 đã giải quyết khoảng trống này bằng cách so sánh trực tiếp orforglipron với insulin glargine, một phác đồ hạ đường huyết đã biết rõ, tập trung vào các biến cố tim mạch bất lợi lớn (major adverse cardiovascular events, MACE) ở người lớn mắc T2DM kèm thừa cân hoặc béo phì và có bệnh tim mạch hoặc bệnh thận mạn đã xác định.

Bài tổng quan này tổng hợp các kết quả của thử nghiệm ACHIEVE-4 cùng bằng chứng hỗ trợ từ các nghiên cứu giai đoạn 2 về thay đổi dấu ấn sinh học, nhằm cung cấp một góc nhìn toàn diện về vai trò của orforglipron trong quản lý bệnh nhân T2DM có nguy cơ tim mạch tăng cao.

Nội dung chính

Thiết kế và quần thể nghiên cứu của thử nghiệm ACHIEVE-4

Nghiên cứu ACHIEVE-4 là một thử nghiệm giai đoạn 3, định hướng theo biến cố, đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở, so sánh với thuốc đối chứng chủ động, được tiến hành tại 317 địa điểm ở 16 quốc gia. Người lớn đủ điều kiện mắc T2DM có HbA1c từ 7,0% đến 10,5% (53–91 mmol/mol) và BMI ≥25 kg/m2, kèm bệnh tim mạch hoặc bệnh thận mạn đã xác định, đại diện cho một quần thể có nguy cơ tim mạch tăng cao. Người tham gia đang được điều trị đồng thời tối đa ba thuốc hạ đường huyết, bao gồm metformin, sulfonylurea và/hoặc thuốc ức chế SGLT2, nhưng chưa từng dùng insulin hoặc chưa điều trị bằng GLP-1 RA dạng tiêm.

Người tham gia (N=2749) được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 vào orforglipron đường uống (liều tối đa dung nạp được tới 36 mg dạng viên nang, tương đương 17,2 mg dạng viên nén) hoặc insulin glargine dạng tiêm, tăng liều một lần mỗi ngày. Tiêu chí đánh giá chính là thời gian đến biến cố MACE 4 thành phần đầu tiên (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong, hoặc nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định). Các tiêu chí an toàn bao gồm tỷ lệ hạ đường huyết và các biến cố bất lợi.

Kết quả tim mạch chính và các phát hiện về an toàn

Trong thời gian theo dõi trung vị 2 năm, các biến cố MACE-4 xảy ra ở 57 người (4,2%) thuộc nhóm orforglipron và 67 người (5,0%) thuộc nhóm insulin glargine, cho hazard ratio (HR) là 0,84 (khoảng tin cậy 95% [95% CI] 0,59–1,20), qua đó chứng minh orforglipron không kém hơn rõ rệt so với insulin glargine (p<0,0001). Quan trọng hơn, kết quả này cho thấy orforglipron không làm tăng nguy cơ tim mạch.

Các biến cố bất lợi trên đường tiêu hóa gặp nhiều hơn ở nhóm orforglipron (62,1%) so với nhóm insulin glargine (14,2%), phù hợp với tác dụng của nhóm GLP-1 RA và là nguyên nhân chính dẫn đến ngừng điều trị. Ngược lại, hạ đường huyết có ý nghĩa lâm sàng hoặc nặng (glucose <3 mmol/L) xảy ra ít hơn ở nhóm orforglipron (6,8%) so với nhóm insulin glargine (19,2%), nhấn mạnh hồ sơ an toàn về hạ đường huyết thuận lợi của orforglipron.

Tỷ lệ tử vong thấp hơn theo số tuyệt đối ở nhóm orforglipron (1,4%) so với nhóm insulin glargine (3,2%), và hầu hết các trường hợp tử vong, trừ một ca, đều được hội đồng thẩm định xác định là không liên quan đến thuốc nghiên cứu.

Bằng chứng hỗ trợ từ nghiên cứu giai đoạn 2: Điều biến các dấu ấn sinh học nguy cơ tim mạch

Các phân tích thăm dò giai đoạn 2 ở người mắc T2DM và ở người thừa cân/béo phì không mắc đái tháo đường đã đánh giá ảnh hưởng của orforglipron lên các dấu ấn nguy cơ tim mạch sau 26 đến 36 tuần điều trị. Các nghiên cứu này cho thấy giảm có ý nghĩa sau hiệu chỉnh so với giả dược đối với huyết áp tâm thu và tâm trương, cholesterol LDL, triglycerid, apolipoprotein B và C3, cùng các dấu ấn viêm như protein C phản ứng độ nhạy cao (high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP) và interleukin-6. Mức giảm tương tự giữa nhiều liều khác nhau (12–45 mg), cho thấy hồ sơ có lợi về dấu ấn sinh học tim mạch dường như không phụ thuộc liều.

Những cải thiện này phù hợp với cơ sở cơ chế của GLP-1 RA trong việc giảm nguy cơ tim mạch thông qua giảm cân, cải thiện chuyển hóa lipid, hạ huyết áp và tác dụng chống viêm, qua đó củng cố thêm các kết quả lâm sàng từ ACHIEVE-4.

Nhận định chuyên gia

Thử nghiệm ACHIEVE-4 cung cấp bằng chứng then chốt khẳng định tính an toàn tim mạch của orforglipron ở bệnh nhân T2DM nguy cơ cao, xác lập hồ sơ không kém hơn insulin glargine đối với MACE. Kết quả này có ý nghĩa lâm sàng quan trọng trong bối cảnh điều trị đang dịch chuyển theo hướng ưu tiên GLP-1 RAs nhờ lợi ích kép trên kiểm soát đường huyết và tim mạch.

Tính chất đường uống và không peptid của orforglipron mang lại những ưu điểm thực hành đáng kể so với các GLP-1 RAs dạng tiêm dựa trên peptide, có thể nâng cao sự chấp nhận của người bệnh và mức độ tuân thủ điều trị. Tỷ lệ biến cố hạ đường huyết thấp hơn so với insulin glargine càng làm nổi bật hồ sơ an toàn của orforglipron, khắc phục một hạn chế quan trọng của điều trị insulin.

Tuy nhiên, tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa vẫn là một điểm cần cân nhắc lớn trong quản lý người bệnh, phù hợp với hồ sơ đã biết của nhóm GLP-1 RA, do đó cần theo dõi lâm sàng sát và tư vấn người bệnh đầy đủ.

Về mặt cơ chế, tác động của orforglipron lên các dấu ấn sinh học tim mạch củng cố tiềm năng chuyển dịch của thuốc vượt ra ngoài kiểm soát đường huyết, bao gồm điều biến các con đường huyết động, lipid và viêm có liên quan đến bệnh tim mạch do đái tháo đường.

Các hướng dẫn hiện hành nhấn mạnh việc giảm nguy cơ tim mạch ở T2DM vượt lên trên mục tiêu đường huyết; do đó, tính an toàn tim mạch đã được chứng minh cùng với đường dùng uống của orforglipron hỗ trợ việc tích hợp thuốc này như một lựa chọn điều trị linh hoạt trong thực hành lâm sàng.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế nhãn mở và biên không kém hơn được đặt ở giới hạn HR trên là 1,8, tương đối rộng; tuy vậy, HR quan sát được và khoảng tin cậy hẹp vẫn mang lại sự yên tâm về an toàn.

Kết luận

Orforglipron nổi lên như một chất chủ vận thụ thể GLP-1 không peptid đường uống đầy hứa hẹn, với tính an toàn tim mạch đã được xác nhận là tương đương với insulin glargine ở người trưởng thành mắc T2DM có nguy cơ tim mạch tăng cao. Thử nghiệm ACHIEVE-4, được hỗ trợ bởi dữ liệu dấu ấn sinh học từ các nghiên cứu giai đoạn 2, củng cố vai trò điều trị của orforglipron trong việc cải thiện kiểm soát đường huyết với nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn, đồng thời mang lại lợi ích đối với các yếu tố nguy cơ tim mạch.

Đường dùng uống giúp tăng tính thuận tiện và tuân thủ điều trị, giải quyết một số khó khăn do các liệu pháp tiêm đặt ra. Trong thời gian tới, dữ liệu thực hành lâm sàng dài hạn và các nghiên cứu so sánh hiệu quả sẽ rất quan trọng để xác định rõ hơn vị trí của orforglipron trong chăm sóc đái tháo đường toàn diện, đặc biệt ở bệnh nhân đồng mắc bệnh tim và bệnh thận.

Nhìn chung, orforglipron là một tiến bộ đổi mới, mở rộng mô hình điều trị theo hướng quản lý đái tháo đường típ 2 có bệnh đồng mắc tim mạch một cách an toàn hơn, hiệu quả hơn và lấy người bệnh làm trung tâm.

Tài liệu tham khảo

• Klein KR, Wysham C, Tuttle KR, et al. Cardiovascular safety of orforglipron versus insulin glargine in adults with type 2 diabetes at increased cardiovascular risk (ACHIEVE-4): a phase 3, event-driven, randomised, open-label, non-inferiority, active comparator trial. Lancet. 2026 Sep 30;408(10564):1557-1570. doi:10.1016/S0140-6736(26)01865-9. PMID: 42815506.

• Meskimen ER, et al. Treatment with orforglipron, an oral glucagon like peptide-1 receptor agonist, is associated with improvements of CV risk biomarkers in participants with type 2 diabetes or obesity without diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2025 Jun 6;24(1):240. doi:10.1186/s12933-025-02781-x. PMID: 40481478.