Giới thiệu
Thử nghiệm SOUL, một nghiên cứu quốc tế quy mô lớn, đã đánh giá tính an toàn và hiệu quả tim mạch (CV) của semaglutide đường uống, một chất chủ vận thụ thể glucagon-like peptide-1 (GLP-1 RA), ở người trưởng thành từ 50 tuổi trở lên mắc đái tháo đường type 2 biến chứng bởi bệnh tim mạch xơ vữa và/hoặc bệnh thận mạn tính. Các nghiên cứu trước đó đã xác lập GLP-1 RA không chỉ có lợi trong kiểm soát đường huyết mà còn trong việc giảm các biến cố tim mạch. Tuy nhiên, mối liên quan giữa đặc điểm ban đầu của người bệnh—cụ thể là HbA1c nền và chỉ số khối cơ thể (body mass index, BMI)—hoặc sự thay đổi của chúng trong quá trình thử nghiệm, với lợi ích tim mạch của semaglutide đường uống vẫn chưa rõ. Phân tích hậu kiểm này được thực hiện nhằm làm rõ các mối liên quan đó.
Thiết kế nghiên cứu và phương pháp
Thử nghiệm SOUL (NCT03914326) là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, được tiến hành tại 444 trung tâm quốc tế từ năm 2019 đến năm 2024. Tổng cộng 9.650 người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận semaglutide đường uống hoặc giả dược và được theo dõi với thời gian trung vị 47,5 tháng. Tiêu chí đưa vào chính bao gồm người trưởng thành từ 50 tuổi trở lên, đã được chẩn đoán đái tháo đường type 2 và có bệnh tim mạch xơ vữa và/hoặc bệnh thận mạn tính đã xác định. Tiêu chí đánh giá chính là biến cố tim mạch bất lợi lớn 3 điểm (major adverse cardiovascular event, MACE), bao gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong. HbA1c và BMI được đo tại thời điểm ban đầu và sau đó vào tuần 13 và tuần 52 để đánh giá cả mức ban đầu lẫn sự thay đổi trong quá trình điều trị.
Kết quả
Tuổi trung vị của người tham gia là 66 tuổi, với khoảng tứ phân vị từ 61 đến 72 tuổi. HbA1c trung bình ban đầu là 8,0% (±1,1%), tương ứng 63,5 mmol/mol, và BMI trung bình là 31,1 kg/m2 (±5,8), cho thấy dân số nghiên cứu trung bình thuộc nhóm béo phì. Semaglutide đường uống cho thấy mức giảm nguy cơ MACE có ý nghĩa, thấp hơn 14% so với giả dược.
Đáng chú ý, phân tích dưới nhóm cho thấy mức giảm nguy cơ MACE với semaglutide đường uống khác nhau có ý nghĩa theo nhóm HbA1c nền (P-tương tác = .04). Người tham gia có HbA1c nền cao hơn ghi nhận mức giảm nguy cơ tim mạch lớn hơn. Ngược lại, hiệu quả có lợi nhất quán giữa các nhóm BMI nền khác nhau và không ghi nhận tương tác có ý nghĩa (P-tương tác không có ý nghĩa).
Khi xem xét sự thay đổi trong quá trình nghiên cứu, mức giảm HbA1c lớn hơn tại cả tuần 13 và tuần 52 có liên quan chặt chẽ với mức giảm nguy cơ MACE lớn hơn (P-tương tác lần lượt là .005 và <.001). Điều này cho thấy mức độ cải thiện kiểm soát đường huyết trong điều trị làm trung gian cho lợi ích tim mạch. Trái lại, thay đổi BMI trong quá trình thử nghiệm không ảnh hưởng có ý nghĩa đến kết cục tim mạch (P-tương tác lần lượt là .88 và .64), cho thấy bản thân thay đổi cân nặng không phải là yếu tố dự báo giảm nguy cơ tim mạch trong bối cảnh này.
Bàn luận
Đánh giá hậu kiểm chi tiết dữ liệu thử nghiệm SOUL này nhấn mạnh những nhận định lâm sàng quan trọng về các yếu tố dự báo lợi ích tim mạch từ điều trị semaglutide đường uống ở quần thể nguy cơ cao mắc đái tháo đường type 2. Lợi ích gia tăng ở những người có HbA1c nền cao hơn gợi ý rằng bệnh nhân có kiểm soát đường huyết kém hơn tại thời điểm khởi trị có thể thu được mức bảo vệ tim mạch lớn hơn. Hơn nữa, mối liên hệ mạnh giữa mức giảm HbA1c trong điều trị và giảm MACE ủng hộ mục tiêu điều trị là đạt được mức hạ đường huyết có ý nghĩa nhằm giảm thiểu nguy cơ tim mạch.
Việc không ghi nhận ảnh hưởng có ý nghĩa từ BMI nền hoặc sự thay đổi BMI cho thấy lợi ích tim mạch của semaglutide phần lớn độc lập với tác dụng giảm cân. Điều này giúp phân biệt tác dụng hạ glucose và các tác dụng tim mạch đa hướng tiềm năng của thuốc với việc giảm cân đơn thuần.
Do sinh lý bệnh phức tạp của đái tháo đường type 2 và các biến chứng tim mạch của bệnh, những phát hiện này giúp tinh chỉnh việc lựa chọn người bệnh và nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi đáp ứng đường huyết để tối ưu hóa kết quả khi kê đơn semaglutide đường uống.
Ý nghĩa lâm sàng
Đối với các bác sĩ lâm sàng đang quản lý người bệnh đái tháo đường type 2 có nguy cơ tim mạch cao, các kết quả này củng cố giá trị của semaglutide đường uống như một lựa chọn điều trị. Người bệnh có HbA1c tăng cao có thể nhận được mức bảo vệ tim mạch rõ rệt nhất. Mặc dù kiểm soát cân nặng vẫn quan trọng đối với sức khỏe toàn diện, việc cải thiện BMI trong quá trình điều trị không phải là yếu tố quyết định chính của lợi ích tim mạch với semaglutide đường uống.
Do đó, chiến lược điều trị nên ưu tiên đạt được kiểm soát đường huyết tối ưu và đánh giá HbA1c định kỳ để tối đa hóa mức giảm nguy cơ tim mạch.
Hạn chế và nghiên cứu trong tương lai
Vì là một phân tích hậu kiểm, các phát hiện này mang tính thăm dò và tạo giả thuyết hơn là bằng chứng xác định về quan hệ nhân quả. Quần thể nghiên cứu chủ yếu gồm người lớn tuổi đã có bệnh tim mạch, điều này có thể hạn chế khả năng khái quát hóa sang người trẻ hơn hoặc nhóm nguy cơ thấp hơn. Các nghiên cứu trong tương lai có thể tìm hiểu các cơ chế nền tảng của lợi ích tim mạch khác biệt liên quan đến cải thiện đường huyết và khảo sát xem những phát hiện này có mở rộng sang các quần thể đa dạng hơn và các chất chủ vận thụ thể GLP-1 khác hay không.
Kết luận
Tóm lại, phân tích thử nghiệm SOUL cho thấy lợi ích tim mạch của semaglutide đường uống bị ảnh hưởng đáng kể bởi tình trạng đường huyết nền và mức giảm HbA1c sau đó, trong khi BMI và sự thay đổi BMI không tác động đáng kể đến các kết cục này. Điều này củng cố vai trò then chốt của kiểm soát glucose hiệu quả trong việc giảm biến cố tim mạch ở người bệnh đái tháo đường type 2 và cung cấp thông tin cho các quyết định lâm sàng nhằm tối ưu hóa điều trị bằng semaglutide đường uống.