Theo dõi 5 năm OPTIC xác nhận lợi ích của liều ponatinib dựa trên đáp ứng trong CML giai đoạn mạn tính

• Trong thử nghiệm OPTIC, bệnh nhân CML giai đoạn mạn tính kháng với ≥2 TKI trước đó hoặc có đột biến T315I được phân ngẫu nhiên vào các liều khởi đầu ponatinib 45 mg, 30 mg hoặc 15 mg mỗi ngày một lần; bệnh nhân ở nhóm 45 mg và 30 mg giảm liều xuống 15 mg khi đạt ≤1% BCR::ABL1IS.

• Sau 5 năm, nhóm liều khởi đầu 45 mg đạt tỷ lệ đáp ứng phân tử cao nhất (60% ≤1% BCR::ABL1IS), thời gian sống không tiến triển (63%) và thời gian sống toàn bộ (>80%).

• Tỷ lệ biến cố tắc động mạch đã được đánh giá độc lập, điều chỉnh theo thời gian phơi nhiễm lần lượt là 4,1; 3,8 và 2,0 trên 100 người-bệnh-năm ở các nhóm 45 mg, 30 mg và 15 mg.

• Ở bệnh nhân có đột biến T315I, liều khởi đầu 45 mg luôn mang lại kết quả 5 năm tốt nhất trên tất cả các tiêu chí hiệu quả.

• Những dữ liệu này ủng hộ chiến lược liều ponatinib dựa trên đáp ứng trong CML giai đoạn mạn tính ở tuyến ba hoặc có T315I, cân bằng giữa hiệu quả bền vững và giảm độc tính lâu dài.

Bối cảnh lâm sàng: Tối ưu hóa liều ponatinib trong CML kháng trị

Ponatinib là một thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) BCR-ABL1 mạnh, vẫn giữ hoạt tính chống lại hầu hết các đột biến kháng thuốc, bao gồm T315I. Kinh nghiệm trước đó từ thử nghiệm PACE đã xác nhận các đáp ứng sâu và bền vững ở bệnh nhân CML giai đoạn mạn tính (CP-CML) đã được điều trị nhiều, nhưng cũng cho thấy nguy cơ phụ thuộc liều của các biến cố tắc động mạch (AOE). Thử nghiệm OPTIC (NCT02467270) được thiết kế tiến cứu để kiểm tra liệu chiến lược giảm liều dựa trên đáp ứng có thể bảo tồn hiệu quả trong khi giảm độc tính mạch máu lâu dài hay không. Phân tích chính, được báo cáo vào năm 2021, đã chứng minh rằng liều khởi đầu 45 mg với giảm xuống 15 mg khi đạt ≤1% BCR::ABL1IS mang lại sự cân bằng tốt nhất giữa hiệu quả và an toàn. Hiện nay, với thời gian theo dõi trung vị 75–78 tháng, các nhà nghiên cứu đã công bố kết quả 5 năm, khẳng định độ bền vững của các đáp ứng và lợi ích kéo dài của phương pháp này.

Thiết kế nghiên cứu: Giảm liều dựa trên đáp ứng trong thử nghiệm OPTIC

OPTIC là một thử nghiệm pha 2, nhãn mở, ngẫu nhiên được thực hiện tại nhiều trung tâm trên toàn thế giới. Người trưởng thành đủ điều kiện mắc CP-CML kháng hoặc không dung nạp với ít nhất hai TKI BCR-ABL1 trước đó, hoặc mang đột biến BCR-ABL1 T315I. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên 1:1:1 vào một trong ba liều khởi đầu ponatinib: 45 mg, 30 mg hoặc 15 mg mỗi ngày một lần. Ở các nhóm 45 mg và 30 mg, liều được giảm xuống 15 mg khi bệnh nhân đạt mức phiên mã BCR::ABL1IS ≤1% (ngưỡng tiêu chí chính). Tiêu chí chính là tỷ lệ bệnh nhân đạt ≤1% BCR::ABL1IS tại 12 tháng. Các tiêu chí phụ chính bao gồm thời gian sống không tiến triển (PFS), thời gian sống toàn bộ (OS) và an toàn, đặc biệt là các biến cố tắc động mạch. Một phân tích nhóm con được xác định trước đã xem xét kết quả ở bệnh nhân có đột biến T315I. Từ tháng 8 năm 2015 đến tháng 5 năm 2019, 283 bệnh nhân đã được đưa vào (94, 95 và 94 lần lượt ở các nhóm 45 mg, 30 mg và 15 mg). Tại thời điểm cắt số liệu 5 năm, 61 bệnh nhân vẫn còn trong thử nghiệm.

Tiêu chí chính: Liều khởi đầu cao hơn mang lại tỷ lệ đáp ứng cao hơn

Tại phân tích chính (12 tháng), tỷ lệ đáp ứng (≤1% BCR::ABL1IS) lần lượt là 44,1% (KTC 98,3% 31,7–57,0) ở nhóm 45 mg, 29,0% (18,4–41,6) ở nhóm 30 mg và 23,1% (13,4–35,3) ở nhóm 15 mg. Những khác biệt này chỉ ra mối quan hệ liều-đáp ứng, với liều khởi đầu 45 mg mang lại đáp ứng phân tử sớm cao hơn đáng kể. Việc giảm liều dựa trên đáp ứng không làm mất đi lợi thế ban đầu này.

Hiệu quả lâu dài: Đáp ứng bền vững và sống còn vượt 5 năm

Sau 5 năm, tỷ lệ tích lũy ≤1% BCR::ABL1IS lần lượt là 60%, 41% và 40% cho các nhóm 45 mg, 30 mg và 15 mg. Tỷ lệ PFS 5 năm lần lượt là 63%, 57% và 60%, trong khi tỷ lệ OS vượt quá 80% ở cả ba nhóm. Những dữ liệu này cho thấy lợi ích ban đầu của liều khởi đầu 45 mg được duy trì trong dài hạn, với sự chuyển đổi thành đáp ứng tiếp tục sau năm đầu tiên. Sự khác biệt tuyệt đối giữa các nhóm về PFS và OS là khiêm tốn, có thể do tất cả bệnh nhân cuối cùng đều nhận được ponatinib ở một liều nào đó và do có sẵn các liệu pháp cứu vãn hiệu quả. Thời gian theo dõi trung vị 75–78 tháng cung cấp bằng chứng vững chắc về độ bền vững.

Hồ sơ an toàn: Biến cố tắc động mạch phụ thuộc liều

Các biến cố tắc động mạch vẫn là độc tính có ý nghĩa lâm sàng quan trọng nhất liên quan đến ponatinib. Trong thử nghiệm OPTIC, các AOE đã được đánh giá độc lập bởi một ủy ban độc lập. Trong toàn bộ thời gian theo dõi 5 năm, tỷ lệ AOE đã được đánh giá điều chỉnh theo thời gian phơi nhiễm là 4,1 bệnh nhân trên 100 người-bệnh-năm ở nhóm 45 mg, 3,8 trên 100 người-bệnh-năm ở nhóm 30 mg và 2,0 trên 100 người-bệnh-năm ở nhóm 15 mg. Những tỷ lệ này thấp hơn so với báo cáo trong thử nghiệm PACE trước đó, ủng hộ giả thuyết rằng giảm liều dựa trên đáp ứng làm giảm nguy cơ AOE tích lũy. Các AOE phát sinh trong quá trình điều trị từ độ 3 trở lên (được xác nhận độc lập trong phân tích chính) xảy ra ở 5, 5 và 3 bệnh nhân của mỗi nhóm. Hồ sơ an toàn nhìn chung có thể kiểm soát được và tỷ lệ ngừng điều trị do tác dụng phụ nằm trong phạm vi dự kiến của nhóm bệnh nhân đã được điều trị nhiều này.

Nhóm con đột biến T315I: Lợi ích rõ ràng với liều khởi đầu 45 mg

Bệnh nhân có đột biến T315I là một nhóm con đặc biệt khó khăn, vì họ kháng với hầu hết các TKI ngoại trừ ponatinib và có thể là asciminib. Trong thử nghiệm OPTIC, tỷ lệ ≤1% BCR::ABL1IS, PFS và OS ở 5 năm luôn cao nhất ở nhóm 45 mg. Mô hình tỷ lệ AOE điều chỉnh theo phơi nhiễm ở bệnh nhân T315I dương tính tương tự như trong tổng thể dân số, cho thấy liều khởi đầu 45 mg mang lại chỉ số điều trị tốt nhất ở nhóm con này. Những phát hiện này ủng hộ việc sử dụng liều khởi đầu 45 mg như một tiêu chuẩn khi có đột biến T315I.

Giải thích và ý nghĩa lâm sàng

Kết quả 5 năm của OPTIC xác nhận rằng chiến lược liều ponatinib dựa trên đáp ứng—bắt đầu với 45 mg và giảm xuống 15 mg khi đạt ≤1% BCR::ABL1IS—mang lại hiệu quả bền vững và hồ sơ an toàn lâu dài có thể chấp nhận được ở bệnh nhân CP-CML kháng trị hoặc đột biến T315I. Liều khởi đầu 45 mg mang lại tỷ lệ đáp ứng phân tử cao hơn và PFS cũng như OS tốt hơn ở nhóm con T315I, trong khi bước giảm liều dường như làm giảm nguy cơ tích lũy của các biến cố tắc động mạch. Những dữ liệu này củng cố các khuyến cáo hướng dẫn hiện tại rằng ponatinib nên được bắt đầu với liều 45 mg ở những bệnh nhân thích hợp, với giảm liều khi có đáp ứng. Sự khác biệt khiêm tốn về thời gian sống giữa các nhóm (tất cả >80% sau 5 năm) có thể phản ánh liệu pháp tuần tự hiệu quả, nhưng nhóm 45 mg vẫn đạt được kiểm soát phân tử tốt nhất, có liên quan đến các kết quả lâu dài. Các bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc tỷ lệ đáp ứng ban đầu cao hơn so với sự gia tăng nhẹ nguy cơ AOE khi chọn liều khởi đầu và đảm bảo theo dõi thích hợp các biến cố mạch máu.

Hạn chế

Thiết kế nhãn mở và cỡ mẫu tương đối nhỏ (94–95 mỗi nhóm) hạn chế các so sánh dứt khoát giữa các nhóm liều. Các phân tích nhóm con, bao gồm cho T315I, không đủ mạnh để suy luận thống kê. Thử nghiệm chỉ đưa vào bệnh nhân CP-CML, do đó kết quả không áp dụng cho bệnh giai đoạn tiến triển. Tỷ lệ mất dấu sau 5 năm là đáng kể (61/283 vẫn còn trong thử nghiệm), mặc dù dữ liệu sống còn được thu thập cho tất cả bệnh nhân được phân ngẫu nhiên. Các tỷ lệ AOE điều chỉnh theo phơi nhiễm cần được giải thích một cách thận trọng, vì chúng có thể bị ảnh hưởng bởi thời gian phơi nhiễm khác nhau và các nguy cơ cạnh tranh.

Tài trợ, Đăng ký và Công bố

Thử nghiệm OPTIC được tài trợ bởi Công ty Dược phẩm Takeda. Phân tích theo dõi dài hạn được hỗ trợ bởi cùng nhà tài trợ. Thử nghiệm được đăng ký tại ClinicalTrials.gov (NCT02467270). Các công bố của các tác giả được liệt kê trong các ấn phẩm gốc.

Tài liệu tham khảo

1. Kantarjian H, Deininger M, Apperley JF, et al. Five-year follow-up of OPTIC: long-term efficacy, safety, and mutation analyses of ponatinib in chronic-phase chronic myeloid leukemia from a randomized phase 2 trial. Leukemia. 2026; PMID: 42498834.

2. Cortes J, Apperley J, Lomaia E, et al. Ponatinib dose-ranging study in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a randomized, open-label phase 2 clinical trial. Blood. 2021;138(21):2042–2050. doi:10.1182/blood.2021012082. PMID: 34407543.