Olorofim cung cấp một phương án cứu chữa mới cho bệnh nấm xâm lấn kháng thuốc – Kết quả giai đoạn 2b

Tổng quan

• Olorofim (một chất chống nấm thuộc nhóm orotomide) đã chứng minh đáp ứng toàn diện do DRC đánh giá ở 28,7% bệnh nhân đã được điều trị nhiều lần mắc bệnh nấm xâm lấn (IFD) vào ngày 42; cải thiện lâm sàng được ghi nhận ở khoảng 60%.
• Có hoạt tính đối với các tác nhân gây bệnh có ít lựa chọn điều trị, bao gồm 22 chủng Aspergillus kháng azole, Lomentospora prolificans, Scedosporium spp, và Coccidioides spp.
• An toàn có thể quản lý: tăng enzym gan được cho là có thể liên quan đến olorofim xảy ra ở 10% (được giải quyết bằng cách điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc ở hầu hết), không dung nạp đường tiêu hóa xảy ra ở 10%, và không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị được báo cáo.
• Thiết kế đơn nhánh và quần thể cứu chữa đa dạng hạn chế các tuyên bố hiệu quả chắc chắn; cần các nghiên cứu ngẫu nhiên để xác định hiệu quả so sánh và sử dụng tối ưu.

Nhu cầu chưa được đáp ứng trong bệnh nấm xâm lấn

Bệnh nấm xâm lấn gây ra tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch và bị bệnh nặng. Các lựa chọn điều trị chỉ giới hạn ở một số lớp thuốc (polyenes, azoles, echinocandins), và sự kháng thuốc bẩm sinh hoặc thu được đang làm giảm hiệu quả đối với các tác nhân gây bệnh quan trọng. Sự kháng azole trong Aspergillus fumigatus và sự kháng tự nhiên của các tác nhân như Lomentospora prolificans và nhiều loài Scedosporium tạo ra các tình huống lâm sàng mà liệu pháp tiêu chuẩn không hiệu quả và kết quả kém. Do đó, các tác nhân mới có cơ chế tác động mới là ưu tiên hàng đầu.

Olorofim (F901318) là tác nhân lâm sàng đầu tiên trong lớp orotomide. Nó chọn lọc ức chế quá trình tổng hợp pyrimidine của nấm thông qua việc chặn enzym dihydroorotate dehydrogenase của nấm, làm gián đoạn tổng hợp axit nucleic và dẫn đến ức chế tăng trưởng và chết tế bào trong các nấm nhạy cảm. Dữ liệu tiền lâm sàng đã cho thấy hoạt tính đối với nhiều nấm mốc và nấm dimorphic kháng với các thuốc chống nấm hiện có, đặt olorofim trong vị trí là một ứng cử viên cho liệu pháp cứu chữa ở bệnh nhân có ít hoặc không có lựa chọn.

Thiết kế nghiên cứu

Thiết kế, địa điểm và quần thể

Maertens và đồng nghiệp đã tiến hành một nghiên cứu giai đoạn 2b quốc tế, mở nhãn, đơn nhánh (ClinicalTrials.gov NCT03583164) tại 22 trung tâm ở 11 quốc gia, tuyển dụng người lớn (≥16 tuổi) mắc bệnh nấm xâm lấn đã được chứng minh hoặc nghi ngờ là aspergillosis phổi xâm lấn, những người có ít hoặc không có lựa chọn điều trị. Thử nghiệm cố ý tuyển dụng một quần thể cứu chữa đa dạng, cấp thiết, bao gồm bệnh nhân mắc Aspergillus kháng azole và nhiễm trùng do nấm mốc kháng tự nhiên.

Can thiệp và liều lượng

Bệnh nhân ban đầu nhận liều tải và duy trì dựa trên cân nặng. Sau khi có dữ liệu dược động học từ 25 bệnh nhân đầu tiên, liều lượng được đơn giản hóa: từ bệnh nhân thứ 59 trở đi, phác đồ là liều tải uống 150 mg hai lần vào ngày 1 sau đó 90 mg hai lần mỗi ngày đến ngày 84 (giai đoạn điều trị chính), với khả năng kéo dài điều trị nếu cần. Nghiên cứu đánh giá thời gian điều trị phản ánh cả giai đoạn chính 84 ngày và các đợt điều trị kéo dài cho bệnh mạn tính hoặc kháng thuốc.

Các điểm cuối và quần thể phân tích

Điểm cuối chính là đáp ứng toàn diện do DRC đánh giá vào ngày 42, được định nghĩa là sự tổng hợp của đáp ứng lâm sàng, hình ảnh học và nấm học; thành công yêu cầu cải thiện hoàn toàn hoặc một phần trong cả ba lĩnh vực, trong khi thất bại bao gồm bệnh ổn định hoặc tiến triển ở bất kỳ lĩnh vực nào hoặc tử vong. Điểm cuối phụ bao gồm đáp ứng toàn diện vào ngày 84 và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân vào ngày 42 và 84. Phân tích sử dụng quần thể thử nghiệm điều chỉnh (bệnh nhân được DRC xác nhận mắc IFD và đã nhận ≥1 liều) để đánh giá hiệu quả và quần thể an toàn của tất cả bệnh nhân được điều trị để đánh giá an toàn.

Kết quả chính và diễn giải

Quần thể và tác nhân gây bệnh

Từ tháng 6 năm 2018 đến tháng 9 năm 2022, 204 bệnh nhân đã được tuyển dụng; 203 bệnh nhân đã nhận olorofim và 202 có IFD được DRC đánh giá (124 nam, 78 nữ). Các tác nhân gây bệnh bao gồm Aspergillus spp (n=101; 22 kháng azole), Lomentospora prolificans (n=26), Scedosporium spp (n=22), Coccidioides spp (n=41), và các nấm khác (n=12). Quang phổ này phản ánh tập trung của thử nghiệm vào các tác nhân gây bệnh khó điều trị và các kiểu kháng.

Kết quả hiệu quả

• Điểm cuối chính: Đáp ứng toàn diện thành công do DRC đánh giá vào ngày 42 đạt được ở 58 trong 202 bệnh nhân (28,7%; KTC 22,6–35,5).
• Đáp ứng toàn diện thành công vào ngày 84 tương tự: 55 trong 202 bệnh nhân (27,2%; KTC 21,2–33,9).
• Khi bệnh ổn định được tính là thành công, tỷ lệ đáp ứng toàn diện tăng đáng kể lên 75,2% (152/202) vào ngày 42 và 63,4% (128/202) vào ngày 84. Phân tích thay thế này phản ánh kiểm soát bệnh ở quần thể cứu chữa nơi ngăn chặn tiến triển có thể mang ý nghĩa lâm sàng.
• Phần lâm sàng: Cải thiện riêng về mặt lâm sàng được ghi nhận ở 121 bệnh nhân (59,9%; KTC 52,8–66,7) vào ngày 42 và 109 (54,0%; KTC 46,8–61,0) vào ngày 84.
• Tử vong: tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân là 11,9% (24/203; KTC 7,8–17,2) vào ngày 42 và 16,3% (33/203; KTC 11,5–22,2) vào ngày 84.

Diễn giải: Trong một nhóm bệnh nhân được tuyển dụng có ít hoặc không có lựa chọn đã được phê duyệt, tỷ lệ thành công toàn diện nghiêm ngặt do DRC đánh giá vào ngày 42 gần 30% — và cải thiện lâm sàng ở khoảng 60% — cho thấy hoạt tính có ý nghĩa. Sự tăng đáng kể về lợi ích rõ ràng khi tính bệnh ổn định cho thấy rằng trong các tình huống cứu chữa, kiểm soát bệnh (ngăn chặn tiến triển) thường có ý nghĩa lâm sàng. Tỷ lệ tử vong ngắn hạn thấp hơn so với kỳ vọng lịch sử trong một số nhiễm trùng kháng thuốc gợi ý lợi ích lâm sàng tiềm năng, mặc dù thiếu các đối chứng.

An toàn và dung nạp

• Vấn đề gan: Sự tăng enzym gan có ý nghĩa y tế được đánh giá là có thể liên quan đến olorofim xảy ra ở 20 trong 203 bệnh nhân (10%). Hầu hết được quản lý thành công bằng cách điều chỉnh liều (14/203, 7%) hoặc ngừng thuốc (6/203, 3%). Sự kiện đã được giải quyết ở những bệnh nhân được quản lý.
• Không dung nạp đường tiêu hóa: Được báo cáo ở 20 bệnh nhân (10%), chủ yếu nhẹ đến trung bình và tự giới hạn.
• Không có trường hợp tử vong liên quan đến điều trị được ghi nhận.

Tổng thể, hồ sơ an toàn là có thể chấp nhận được cho một quần thể cứu chữa, nhưng tín hiệu về sự tăng enzym gan cần được theo dõi cẩn thận và xác định thêm trong các thử nghiệm lớn hơn và có đối chứng.

Bình luận chuyên gia và diễn giải

Olorofim giải quyết một nhu cầu cao chưa được đáp ứng: Aspergillus kháng thuốc và nấm mốc kháng tự nhiên có kết quả kém với các tác nhân hiện tại. Cơ chế tác động — ức chế enzym dihydroorotate dehydrogenase của nấm và làm gián đoạn quá trình tổng hợp pyrimidine — là mới trong số các chất chống nấm lâm sàng có sẵn và cung cấp hoạt tính ở nơi azoles, echinocandins, và amphotericin B có thể thất bại.

Điểm mạnh của nghiên cứu bao gồm phạm vi quốc tế, đa trung tâm; tuyển dụng một quần thể cứu chữa thực tế; và đánh giá điểm cuối bởi một DRC độc lập. Những đặc điểm này cải thiện tính liên quan đến thực hành lâm sàng cho IFD nặng, khó điều trị.

Các hạn chế chính hạn chế diễn giải. Thiết kế đơn nhánh, mở nhãn không cho phép so sánh trực tiếp với liệu pháp tiêu chuẩn hoặc với các phác đồ kết hợp. Sự đa dạng trong tác nhân gây bệnh, vị trí nhiễm trùng, và các liệu pháp trước đó làm phức tạp các suy luận về nhóm. Điểm cuối tổng hợp chính là nghiêm ngặt — yêu cầu cải thiện trong các lĩnh vực lâm sàng, hình ảnh học, và nấm học — phù hợp với sự nghiêm ngặt quy định nhưng có thể đánh giá thấp lợi ích lâm sàng có ý nghĩa trong các tình huống cứu chữa nơi ổn định hoặc cải thiện triệu chứng là quý giá. Ngược lại, tính ổn định như thành công làm tăng lợi ích rõ ràng và có thể bao gồm các bệnh nhân có tác dụng điều trị tổng cộng tối thiểu. Cuối cùng, việc điều chỉnh dược động học và liều lượng trong quá trình thử nghiệm (đơn giản hóa thành liều cố định sau khi xem xét PK tạm thời) đưa ra một số biến đổi về phơi nhiễm trong quần thể.

Nhận xét lâm sàng

• Đối với bệnh nhân mắc Aspergillus kháng azole, Lomentospora, Scedosporium, hoặc các nhiễm trùng nấm mốc khó khăn khác với ít lựa chọn, olorofim dường như cung cấp liệu pháp cứu chữa hoạt động với hồ sơ an toàn có thể chấp nhận được.
• Theo dõi gan là cần thiết do tỷ lệ 10% tăng enzym gan có thể liên quan đến sự phơi nhiễm thuốc.
• Liều lượng uống của olorofim và thời gian điều trị kéo dài (thời gian phơi nhiễm chính trung bình 84 ngày; nhiều bệnh nhân nhận điều trị kéo dài) gợi ý khả năng thích hợp cho cả chiến lược cứu chữa cấp tính và ức chế mạn tính khi cần thiết.

Câu hỏi chưa được trả lời và nghiên cứu trong tương lai

• Hiệu quả so sánh: các thử nghiệm ngẫu nhiên so với liệu pháp tốt nhất có sẵn (hoặc tiêu chuẩn chăm sóc) là cần thiết để lượng hóa lợi ích và xác định chỉ định — ví dụ, liệu pháp đầu tiên cho Aspergillus kháng azole hoặc liệu pháp cứu chữa.
• Dược động học/dược lực học và theo dõi thuốc điều trị: liều lượng tối ưu, mối quan hệ giữa phơi nhiễm và đáp ứng, và tương tác thuốc-thuốc, đặc biệt trong các quần thể ghép tạng và ung thư đa thuốc, cần được xác định.
• Liệu pháp kết hợp: vai trò của olorofim kết hợp với các chất chống nấm khác (để mở rộng phổ hoặc ngăn ngừa kháng thuốc) nên được đánh giá.
• An toàn dài hạn: nhiều bệnh nhân đã sử dụng các đợt điều trị kéo dài; dữ liệu theo dõi an toàn gan và các vấn đề khác một cách hệ thống trong thời gian dài là cần thiết.
• Sự xuất hiện kháng: giám sát sự xuất hiện kháng olorofim trong các chủng lâm sàng sẽ quan trọng khi sử dụng mở rộng.

Kết luận

Nghiên cứu đơn nhánh giai đoạn 2b này cung cấp bằng chứng lâm sàng vững chắc đầu tiên rằng olorofim có hoạt tính trong một quần thể bệnh nhân khó khăn mắc bệnh nấm xâm lấn và có ít hoặc không có lựa chọn điều trị. Thuốc đã chứng minh đáp ứng toàn diện do DRC đánh giá ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân và cải thiện lâm sàng ở khoảng 60% vào ngày 42, với độ độc tính có thể quản lý trong hầu hết các trường hợp. Mặc dù đáng khích lệ, những dữ liệu này là giả thuyết tạo ra; các thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát và các nghiên cứu dược lý và an toàn chi tiết là cần thiết để xác định vai trò chính xác của olorofim trong kho vũ khí chống lại các nhiễm trùng nấm mốc xâm lấn và nấm dimorphic.

Tài trợ và đăng ký

Nghiên cứu được tài trợ bởi F2G. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03583164.

Các tài liệu tham khảo được chọn

1. Maertens JA, Thompson GR 3rd, Spec A, et al. Olorofim cho điều trị bệnh nấm xâm lấn ở bệnh nhân có ít hoặc không có lựa chọn điều trị: một nghiên cứu đơn nhánh, mở nhãn, giai đoạn 2b. Lancet Infect Dis. 2025 Nov;25(11):1177–1188. doi:10.1016/S1473-3099(25)00224-5.
2. Patterson TF, Thompson GR, Denning DW, et al. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Aspergillosis: Cập nhật 2016 của Hiệp hội Bệnh Nhiễm Hoa Kỳ. Clin Infect Dis. 2016;63(4):e1–e60.

Mô tả hình ảnh bài viết

Một cảnh bệnh viện thực tế: một chuyên gia bệnh truyền nhiễm đang xem xét các hình ảnh CT ngực và báo cáo nuôi cấy nấm tại bàn làm việc, lọ thuốc được ghi nhãn “Olorofim” nổi bật trên bàn, ánh sáng lâm sàng nhẹ, không khí chuyên nghiệp tập trung, chi tiết cao, ảnh thực tế.