Tiết lộ các kiểu hình ảnh thần kinh và mối liên hệ kiểu gen – kiểu hình trong hội chứng Noonan: Góc nhìn từ một đoàn hệ đa trung tâm

Điểm nổi bật

• Bất thường cấu trúc não được ghi nhận ở 84,7% trẻ mắc hội chứng Noonan (NS) đã được xác nhận di truyền, chủ yếu là dị dạng trung não – hố sau, bất thường thể trai và dị dạng vỏ não.
• Các phát hiện trên chẩn đoán hình ảnh thần kinh cho thấy mối liên quan kiểu gen – kiểu hình có ý nghĩa, đặc biệt với các biến thể PTPN11, vốn chiếm đa số trường hợp.
• Các biểu hiện thần kinh như co giật và chậm phát triển có liên quan chặt chẽ với một số bất thường não nhất định, bao gồm u vỏ não, bất thường thể trai và tật đầu nhỏ.
• Cộng hưởng từ (MRI) theo dõi dọc cho thấy các thay đổi tiến triển của tổn thương não và bất thường sọ – cổ, nhấn mạnh nhu cầu giám sát hình ảnh thần kinh liên tục ở nhóm bệnh nhân được chọn lọc.

Bối cảnh nghiên cứu

Hội chứng Noonan (NS) là một rối loạn đa hệ thống có tính dị hợp di truyền, đặc trưng bởi nét mặt điển hình, dị tật tim bẩm sinh, thấp bé và mức độ chậm phát triển khác nhau. Là một thành viên của nhóm bệnh RASopathy, NS là hậu quả của các đột biến ảnh hưởng đến con đường tín hiệu RAS/MAPK, vốn giữ vai trò then chốt trong quá trình phát triển bình thường. Mặc dù chẩn đoán di truyền đã có nhiều tiến bộ, sự tham gia của hệ thần kinh trung ương (CNS) vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ, và các đặc điểm neuroradiology vẫn chưa được mô tả hoàn chỉnh. Hiểu rõ các bất thường cấu trúc não và mối tương quan lâm sàng của chúng là rất quan trọng để tối ưu hóa chăm sóc thần kinh, dự đoán các khó khăn phát triển và định hướng tư vấn gia đình. Nghiên cứu đoàn hệ đa trung tâm này đáp ứng nhu cầu chưa được thỏa mãn đó bằng cách đánh giá có hệ thống các đặc điểm hình ảnh học dựa trên MRI và đối chiếu với kiểu gen cùng kiểu hình thần kinh ở trẻ em mắc NS đã được xác nhận.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm này thu thập dữ liệu trong giai đoạn 2008-2023 từ bảy trung tâm nội tiết nhi khoa, bao gồm 130 trẻ mắc NS đã được xác nhận di truyền. Các bất thường di truyền chủ đạo là các biến thể ở gen PTPN11, chiếm khoảng 69,2% toàn bộ đoàn hệ; số còn lại mang các đột biến gây bệnh khác ảnh hưởng đến con đường RAS/MAPK. Các phim MRI não được thực hiện trong quá trình chăm sóc lâm sàng thường quy đã được các bác sĩ chẩn đoán hình ảnh thần kinh giàu kinh nghiệm rà soát để phát hiện bất thường cấu trúc. Dữ liệu lâm sàng về biểu hiện thần kinh, phát triển và kết quả di truyền được phân tích mối liên quan với bất thường hình ảnh. Có dữ liệu MRI theo dõi ở 41 bệnh nhân với thời gian trung bình 6,3 năm, cho phép đánh giá các thay đổi động theo thời gian.

Kết quả chính

Tỷ lệ hiện mắc và phổ bất thường hình ảnh thần kinh

Bất thường cấu trúc não có tỷ lệ hiện mắc rất cao, được ghi nhận ở 84,7% bệnh nhân. Các bất thường này liên quan đến nhiều vùng của CNS với tần suất như sau:

• Dị dạng trung não – hố sau: 69,2%, bao gồm giảm sản và loạn sản ảnh hưởng đến thùy nhộng tiểu não và thân não.
• Bất thường thể trai: 52,3%, dao động từ giảm sản đến thiểu sản một phần.
• Dị dạng vỏ não: 50%, bao gồm đa hồi não và các kiểu loạn sản vỏ não.
• Bất thường chất trắng: 48,4%, gợi ý chậm myelin hóa hoặc loạn myelin hóa.
• Bất thường vùng nối sọ – cổ: 40%, bao gồm ngược xoay mỏm nha và các dấu hiệu mất vững.
• U não được phát hiện ở 12,3%, thường là u thần kinh đệm độ thấp hoặc u vỏ não.
• Dị dạng Chiari type I có mặt ở 10,7%, cho thấy sự thoát vị hố sau qua lỗ chẩm lớn.

Tương quan kiểu gen – kiểu hình

Sự chiếm ưu thế của các biến thể gen PTPN11 tạo điều kiện cho phân tích tương quan. Mặc dù nghiên cứu chủ yếu mang tính mô tả về ảnh hưởng của từng biến thể cụ thể, các đột biến PTPN11 nhìn chung luôn liên quan với phổ rộng các bất thường cấu trúc não. Điều này ủng hộ vai trò thiết yếu của rối loạn tín hiệu RAS/MAPK trong các quá trình phát triển thần kinh chi phối hình thái não.

Liên quan thần kinh

Co giật có liên quan có ý nghĩa với sự hiện diện của u vỏ não (p=0,02) và bất thường thể trai (p=0,03), cho thấy khả năng gây động kinh của các tổn thương này. Chậm phát triển có tương quan với bất thường thể trai (p=0,02) và tật đầu nhỏ (p<0,01), củng cố vai trò của rối loạn kết nối liên bán cầu và giảm thể tích não trong suy giảm nhận thức.

Phát hiện hình ảnh học theo thời gian

Trong số 41 bệnh nhân có theo dõi MRI dọc, gần một nửa (48,7%) xuất hiện thay đổi theo thời gian, bao gồm khối u tăng kích thước, hạ thấp amidan tiểu não tiến triển điển hình của dị dạng Chiari, tiến triển ngược xoay mỏm nha và xuất hiện tổn thương mới. Diễn tiến động này nhấn mạnh sự cần thiết của chẩn đoán hình ảnh thần kinh định kỳ ở một số bệnh nhân NS, đặc biệt là những người có bất thường não ban đầu hoặc triệu chứng thần kinh.

Bình luận chuyên gia

Các bất thường neuroradiology rộng rãi được ghi nhận trong đoàn hệ này cho thấy tác động sâu rộng của rối loạn con đường RAS/MAPK đối với sự phát triển não trong NS. Thiết kế đa trung tâm và cỡ mẫu tương đối lớn của nghiên cứu giúp tăng khả năng khái quát hóa so với các loạt ca nhỏ trước đây. Mối liên quan mạnh giữa bất thường hình ảnh và đặc điểm thần kinh cung cấp một giải thích sinh học hợp lý cho kiểu hình phát triển thần kinh quan sát được trong NS. Tuy nhiên, nghiên cứu vẫn có những hạn chế, bao gồm thiết kế hồi cứu, khả năng sai lệch chọn mẫu do ưu tiên chụp MRI ở những bệnh nhân có chỉ định lâm sàng, và thiếu bản đồ kiểu gen – kiểu hình chi tiết đối với các đột biến ít gặp hơn. Các nghiên cứu tiến cứu kết hợp phương thức hình ảnh tiên tiến và đánh giá tâm thần kinh là cần thiết để làm rõ cơ chế nhân quả và các dấu ấn tiên lượng.

Từ góc độ lâm sàng, các kết quả này ủng hộ cách tiếp cận cá thể hóa trong chỉ định chẩn đoán hình ảnh thần kinh ở NS, đặc biệt khi có các triệu chứng thần kinh như co giật hoặc chậm phát triển. Việc phát hiện các bất thường cấu trúc não có thể hỗ trợ can thiệp sớm, kiểm soát cơn co giật và tư vấn tiên lượng.

Kết luận

Nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm này cho thấy bất thường cấu trúc não xuất hiện thường xuyên ở trẻ mắc hội chứng Noonan và có đột biến RAS/MAPK được xác nhận di truyền, chủ yếu là PTPN11. Phổ phát hiện trên chẩn đoán hình ảnh thần kinh có tương quan với các biểu hiện thần kinh, bao gồm co giật và chậm phát triển, gợi ý vai trò trực tiếp của rối loạn con đường phân tử trong sự phát triển và chức năng của não. Các thay đổi theo thời gian càng nhấn mạnh giá trị của chẩn đoán hình ảnh theo dõi trong thực hành lâm sàng. Những dữ liệu này giúp nâng cao hiểu biết về sự tham gia của CNS trong NS và ủng hộ giám sát lâm sàng cá thể hóa nhằm cải thiện kết cục bệnh nhân.

Quỹ tài trợ và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu ghi nhận sự đóng góp hợp tác của các trung tâm nội tiết nhi khoa tham gia nhưng không nêu nguồn tài trợ bên ngoài hoặc đăng ký thử nghiệm lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome and related disorders: Dysregulated RAS-mitogen activated protein kinase signal transduction. Hum Mol Genet. 2005;14(Suppl 2):R235-42.
2. Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. Noonan syndrome. Lancet. 2013;381(9863):333-42.
3. Roberts AE et al. The Molecular Basis of Noonan Syndrome: Revealing the Mechanisms Behind CNS Features. Clin Genet. 2019;95(5):615-627.
4. Pinto E Vairo H, et al. Neuroradiologic features of Noonan syndrome: A systematic review. J Child Neurol. 2020;35(12):911-920.
5. Patti G et al. Neuroimaging Abnormalities and Genotype-Phenotype Correlations in Noonan Syndrome: A Multicenter Cohort Study. J Clin Endocrinol Metab. 2026 Aug 27. doi:10.1210/jc.42657773.