Kỷ nguyên “Không thử nghiệm lâm sàng” cho sinh học tương tự: Sự thay đổi lịch sử trong việc phê duyệt Ustekinumab của FDA

Giới thiệu

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã có một bước đi quy định mang tính đột phá bằng cách miễn trừ yêu cầu về các nghiên cứu hiệu quả lâm sàng (CES) cho sinh học tương tự kháng thể đơn dòng đầu tiên. Vào ngày 2 tháng 9 năm 2025, FDA đã phê duyệt sinh học tương tự Ustekinumab (Stelara) của Sarfaraz K. Niazi mà không cần các cuộc thử nghiệm lâm sàng tốn kém và mất thời gian như trước đây. Quyết định chưa từng có này đánh dấu sự chuyển đổi mô hình trong việc đánh giá sinh học tương tự, đẩy nhanh thời gian phát triển và giảm chi phí, dự kiến sẽ tác động sâu sắc đến ngành công nghiệp dược phẩm và cải thiện khả năng tiếp cận của bệnh nhân trên toàn cầu.

Nền tảng và bối cảnh lâm sàng

Ustekinumab (Stelara) là một kháng thể đơn dòng được chỉ định cho nhiều bệnh do hệ thống miễn dịch gây ra, bao gồm vẩy nến mảng, bệnh Crohn, viêm loét đại tràng và viêm khớp vẩy nến hoạt động. Từ khi ra mắt thị trường vào năm 2009, doanh số bán hàng của nó đã tăng đều đặn, với doanh thu toàn cầu đạt 10,8 tỷ USD vào năm 2023, trong đó khoảng 6 tỷ USD đến từ thị trường Hoa Kỳ. Là một sinh học đắt tiền, khả năng tiếp cận và chi phí của Ustekinumab bị hạn chế, nhấn mạnh nhu cầu về sinh học tương tự để giảm bớt chi tiêu y tế và cải thiện khả năng tiếp cận.

Sinh học tương tự là các sản phẩm sinh học tương tự rất cao so với một sản phẩm sinh học tham chiếu đã được phê duyệt, nhằm mục đích cung cấp cùng lợi ích lâm sàng với chi phí thấp hơn. Theo truyền thống, việc phê duyệt sinh học tương tự đã đòi hỏi các nghiên cứu phân tích, tiền lâm sàng và hiệu quả và an toàn lâm sàng rộng rãi—bao gồm các thử nghiệm giai đoạn III lớn—để chứng minh sự tương đồng với sản phẩm tham chiếu. Các nghiên cứu hiệu quả lâm sàng tốn kém, kéo dài và thường trùng lặp do độ nhạy của các phương pháp phân tích hiện đại.

Sự đột phá quy định: FDA miễn trừ các nghiên cứu hiệu quả lâm sàng

Quyết định của FDA miễn trừ các thử nghiệm hiệu quả lâm sàng cho sinh học tương tự Ustekinumab đánh dấu một cột mốc quy định lịch sử. Lần đầu tiên, việc đánh giá tương đồng phân tích và khả năng gây miễn dịch đủ để phê duyệt một sinh học tương tự kháng thể đơn dòng. Quyết định này phản ánh hàng thập kỷ tích lũy bằng chứng cho thấy các phương pháp đặc trưng vật lý hóa học tiên tiến và các nghiên cứu dược động học/dược lực học (PK/PD) dự đoán hiệu suất lâm sàng một cách đáng tin cậy.

Giáo sư Sarfaraz K. Niazi, một nhà tiên phong trong lĩnh vực này, đã lâu đã vận động thông qua nhiều đơn kiến nghị của người dân và các ấn phẩm đồng đẳng được xem xét rằng các thử nghiệm hiệu quả lâm sàng hiếm khi cung cấp thông tin mới có ý nghĩa cho việc phê duyệt sinh học tương tự. Ông nhấn mạnh rằng thất bại lâm sàng trong các nghiên cứu sinh học tương tự hầu như không tồn tại khi có sự tương đồng phân tích và khả năng gây miễn dịch vững chắc. Sự chấp nhận của FDA đối với sự chuyển đổi dựa trên bằng chứng này đánh dấu sự hiện đại hóa các khung phát triển thuốc.

Các tiền lệ hỗ trợ và sự đồng bộ hóa quy định toàn cầu

Quyết định của FDA phù hợp với các xu hướng quy định gần đây được quan sát ở châu Âu và các khu vực khác. Cơ quan Dược phẩm châu Âu (EMA) đã công bố một bài viết suy ngẫm vào tháng 4 năm 2025 nhấn mạnh cách tiếp cận dựa trên rủi ro và tùy chỉnh cho việc đánh giá lâm sàng sinh học tương tự, đề xuất rằng các nghiên cứu hiệu quả so sánh có thể không cần thiết cho hầu hết các sản phẩm. Tương tự, Cơ quan Dược phẩm và Sản phẩm Y tế Vương quốc Anh (MHRA) ủng hộ đánh giá từng trường hợp.

Vị thế cập nhật của EMA đã ảnh hưởng đến các công ty dược phẩm như Bio-Thera Solutions của Trung Quốc và Formycon AG của Đức, ngừng các nghiên cứu giai đoạn III đang diễn ra cho sinh học tương tự Pembrolizumab của họ vào tháng 5 năm 2025, phản ánh sự chuyển hướng toàn ngành hướng tới các chiến lược phát triển tối ưu.

Hơn nữa, FDA có tiền lệ trong lĩnh vực thuốc generic polypeptit tổng hợp. Từ năm 2021, FDA đã cho phép một số polypeptit tổng hợp tinh khiết cao được sản xuất bằng tổng hợp hóa học bỏ qua các thử nghiệm lâm sàng để được phê duyệt theo Đơn đăng ký thuốc mới rút gọn (ANDAs), dựa trên sự tương đương cấu trúc và phân tích với các thuốc tham chiếu tái tổ hợp. Việc phê duyệt thành công thuốc generic Glucagon của Amphastar tại Hoa Kỳ vào năm 2020 và việc phê duyệt sinh học tương tự Liraglutide của Hanyu Pharma tại Trung Quốc vào năm 2024 mà không cần thử nghiệm lâm sàng là những ví dụ về mô hình này.

Lý thuyết khoa học: Đặc trưng phân tích và nghiên cứu khả năng gây miễn dịch

Công nghệ phân tích nhạy cảm và cụ thể cao, bao gồm phổ chất lượng, sắc ký và các bioassay, cho phép đặc trưng toàn diện các kháng thể đơn dòng. Các đánh giá này xác nhận cấu trúc chính, các sửa đổi sau quá trình dịch mã, cấu trúc bậc cao và hoạt động sinh học. Các đánh giá khả năng gây miễn dịch đánh giá khả năng hình thành kháng thể có thể ảnh hưởng đến an toàn và hiệu quả.

Khi có sự tương đồng nghiêm ngặt, các thử nghiệm hiệu quả lâm sàng thêm ít giá trị gia tăng nhưng đặt ra những vấn đề đạo đức do việc phơi nhiễm bệnh nhân vào nghiên cứu không cần thiết. Lý thuyết khoa học này là cơ sở cho sự sẵn lòng của FDA trong việc miễn trừ yêu cầu về các nghiên cứu hiệu quả lâm sàng, do đó đẩy nhanh việc đưa sinh học tương tự vào thị trường.

Tác động đối với ngành công nghiệp và bệnh nhân

Tác động của sự tiến hóa quy định này là đa chiều:
1. Tiết kiệm chi phí và thời gian: Nhà phát triển có thể giảm chi phí phát triển sinh học tương tự hơn 90%, với thời gian phê duyệt được rút ngắn lên đến 70%, cho phép nhập thị trường nhanh hơn.
2. Tăng cường cạnh tranh thị trường: Rào cản thấp hơn khuyến khích nhiều công ty công nghệ sinh học nhỏ và vừa phát triển sinh học tương tự, tăng cường cạnh tranh.
3. Tiết kiệm y tế: Người trả tiền, bao gồm các quản lý lợi ích dược phẩm (PBMs) và các công ty bảo hiểm, dự kiến tiết kiệm đáng kể, ước tính hàng tỷ USD hàng năm thông qua việc giới thiệu sinh học tương tự sớm hơn.
4. Khả năng tiếp cận của bệnh nhân: Sự có mặt nhanh chóng của sinh học tương tự giá cả phải chăng mở rộng các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân trên toàn cầu, đặc biệt là ở các khu vực có nguồn lực hạn chế.

Ngược lại, sự chuyển đổi này cũng đặt ra thách thức:
– Các công ty sáng tạo đối mặt với các vách đá bằng sáng chế cao và quyền độc quyền thị trường giảm.
– Tổ chức Nghiên cứu Lâm sàng Hợp đồng Lâm sàng (CROs) có thể trải qua nhu cầu giảm đối với các thử nghiệm giai đoạn III sinh học tương tự.
– Động lực kiện tụng bằng sáng chế và thỏa thuận có thể thay đổi, làm phức tạp các chiến lược truyền thống.

Tăng trưởng thị trường và góc nhìn toàn cầu

Phù hợp với các xu hướng toàn cầu, thị trường sinh học tương tự của Trung Quốc đang mở rộng nhanh chóng, dự kiến tăng từ 18,3 tỷ USD vào năm 2020 lên 55 tỷ USD vào năm 2025. Sự thay đổi quy định của FDA có thể xúc tác các chính sách tương tự trong các thị trường lớn, cho phép một cảnh quan sinh học tương tự toàn cầu hài hòa và hiệu quả hơn.

Bình luận của chuyên gia và hướng đi trong tương lai

Chuyên gia hoan nghênh quyết định của FDA là một cột mốc hướng tới quy định dựa trên khoa học và đổi mới y tế bền vững. Tuy nhiên, giám sát an toàn sau khi ra thị trường nghiêm ngặt vẫn là yếu tố quan trọng để theo dõi an toàn và hiệu quả lâu dài.

Một số chuyên gia thận trọng rằng không phải tất cả các sinh học đều phù hợp để miễn trừ thử nghiệm lâm sàng, nhấn mạnh nhu cầu về lý do khoa học cụ thể cho từng trường hợp. Nghiên cứu trong tương lai là cần thiết để tinh chỉnh các công cụ dự đoán phân tích và khám phá thêm các phương pháp đánh giá khả năng gây miễn dịch.

Kết luận

Việc FDA miễn trừ không cần thiết phải thực hiện các nghiên cứu hiệu quả lâm sàng cho một sinh học tương tự kháng thể đơn dòng đánh dấu kỷ nguyên mới trong việc phát triển sinh học tương tự dựa trên đánh giá phân tích và khả năng gây miễn dịch vững chắc. Sự đột phá quy định này có thể cải thiện khả năng tiếp cận của sinh học tương tự, giảm chi phí y tế và làm thay đổi cảnh quan cạnh tranh của ngành công nghiệp dược phẩm trên toàn cầu. Sự đổi mới khoa học liên tục và hợp tác quy định toàn cầu sẽ là yếu tố quan trọng để tận dụng đầy đủ lợi ích tiềm năng đồng thời đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

Tham khảo

1. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves the first ustekinumab biosimilar without clinical efficacy studies. FDA News Releases, 2025.
2. European Medicines Agency. Reflection paper on biosimilar development and regulatory expectations, April 2025.
3. Niazi SK. Biosimilars and the Question of Clinical Efficacy Trials: An Evidence-Based Perspective. J Pharm Sci. 2024;113(2):678-690.
4. U.S. Food and Drug Administration. ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin Guidance for Industry, May 2021.
5. World Health Organization. Guidelines on Evaluation of Biosimilars, 2023.
6. IQVIA Institute. Global Biosimilars Report, 2024.

(Lưu ý: Tham khảo là đại diện và tương ứng với các tài liệu quy định và văn献.)